En undersøgelse af anti-CD19 kimærisk antigenreceptor T-celle (CD19 CAR T) terapi hos personer med ikke-tilbagefaldende og progressive former for multipel sklerose

Inklusionskriterier:

1. Patienten er ≥ 18 år og ≤ 55 år på tidspunktet for screeningsbesøget.
2. Diagnose af MS i henhold til 2017 McDonald Criteria.
3. Progressiv MS i 2014 Lublin MS fænotypiske kriterier.
4. Tilstedeværelse af varicella-zoster-virus (VZV)-antistoffer eller færdiggørelse af mindst én dosis af varicella zoster-glycoprotein E (gE) Shingrix-vaccinen mindst fire uger før behandling.
5. Tilstedeværelse af anti-EBV-antistoffer.

6. Organ og Marv Funktion

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 2000/uL.
   • Blodpladeantal ≥ 150.000/uL.
   • Absolut lymfocyttal ≥ 1000/uL.
   • Serumimmunoglobulin G (IgG) ≥ 500 mg/dL.
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL.

   • Tilstrækkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunktion defineret som:

     • Kreatinin ≤ 2mg/dL eller kreatininclearance (som estimeret ved Cockcroft Gault-ligning) ≥ 60 mL/min.
     • Serumalanintransaminase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 øvre normalgrænse (ULN).
     • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, undtagen hos personer med Gilberts syndrom
     • Hjerteudstødningsfraktion ≥ 40 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiel effusion som bestemt ved en ECHO og ingen klinisk signifikante EKG-fund.
     • Baseline iltmætning > 94 % på rumluft.

7. Test for

   • Hepatitis B kerne antistof (HBc Ab)
   • Hepatitis C antistof (HCV Ab)
   • Hepatitis B overfladeantigen (Hep B surf. AG)
   • HIV 1&2 Ab
   • Syfilis skærm
   • Human T-celle lymfotropisk virus (HTLV) Ab I & II
   • Nukleinsyretestmultiplex (NAT MPX) for HIV, HCV, HBV
   • Herpes Simplex Virus 1 & 2 IgG panel
   • Varicella-Zoster (VZ) IgG
   • Cytomegalovirus (CMV) Total Ab

   Skal være seronegativ for HIV-1 RNA polymerase kædereaktion (PCR); HIV 1 og HIV 2 Ab (antistof); HTLV-1 og HTLV-2 Ab; PCR+ eller negativt overfladeantigen for hepatitis B; negativ for Treponema pallidum antistof Syfilis screening; og negativ for HIV-1 og hepatitis C ved nukleinsyretestning (NAT) inden for 40 dage efter afereseprocedurer.

8. Kvinder i den fødedygtige alder har en negativ serum- eller uringraviditetstest på grund af de potentielt farlige/ukendte virkninger på fosteret. Kvinder, der har gennemgået hysterektomi, eller som har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder.
9. Prævention: Forsøgspersoner med mulighed for at blive fødende eller fødende skal være villige til at praktisere højeffektiv prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i hele undersøgelsesperioden, som er 12 måneder efter at have modtaget CAR T-celle-infusionen.
10. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Patienter skal have underskrevet informeret samtykke for at deltage i forsøget.

11. Tilstrækkeligt kriterium for vitale tegn med acceptable numeriske intervaller af:

    • Systolisk blodtryk (mmHg) ≥ 100 og ≤ 150
    • Diastolisk blodtryk (mmHg) ≥ 60 og ≤ 90
    • For at sikre forsøgspersonens sikkerhed og stabilitet bør enhver forsøgsperson, der noteres at have et BP > 150/90 mm Hg, være stabil på antihypertensiv medicin med gentagen BP ≤150/90 i mindst en måned før optagelse i undersøgelsen
    • Puls ≥ 60 og ≤ 100 bpm
    • Oral temperatur ≤ 37,7 C/febril
    • Respirationsfrekvens ≥ 12 og ≤ 20 bpm

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) eller MOG antistofassocieret sygdom (MOGAD).
2. Forudgående behandling med ethvert forsøgsmiddel inden for 3 måneder eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst. Agenter, der er godkendt af FDA til forebyggelse eller behandling af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) anses ikke for at være forsøg.
3. Påbegyndelse af enhver DMT mellem afslutning af aferese og start af lymfodepletion (LD) kemoterapi. Anvendelse af methylprednisolon til brobehandling mellem aferese og start af LD-kemoterapi vil være tilladt.
4. Anamnese med CNS- eller rygmarvstumor, metabolisk eller infektiøs årsag til myelopati, genetisk arvelig progressiv CNS-lidelse, sarkoidose eller ikke-MS progressiv neurologisk tilstand, der påvirker evnen til at udføre undersøgelsesvurderinger.
5. Anamnese med cytopeni i overensstemmelse med diagnosen myelodysplastisk syndrom (MDS).
6. Anamnese med seglcelleanæmi eller anden hæmoglobinopati.
7. Koagulationsabnormiteter defineret ved: internationalt normaliseret ratio (INR) > 1,5, protrombintid (PT) > 14 sekunder, partiel tromboplastintid (PTT) > 45 sekunder til eksklusionskriterierne. Patienter med positive antiphospholipid antistoffer, herunder anti-cardiolipin eller lupus antikoagulant.
8. Tilstedeværelse af svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der ikke er kontrolleret og/eller kræver hospitalsindlæggelse eller behandling med IV-antimikrobielle midler inden for 4 uger efter screening. Simpel urinvejsinfektion (UTI) og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling.
9. Psykiatrisk(e) lidelse(r) eller psykosociale omstændigheder, som efter Stanford Transplant-teamets mening, der tager sig af denne potentielle patient, ville udsætte patienten for en uacceptabel risiko.
10. Tilstedeværelse eller historie af levercirrhose.
11. Anamnese med andre maligniteter end ikke-melanom hudkræft eller carcinoma in situ (f. livmoderhals, blære, bryst), medmindre sygdom er fri i mindst 3 år
12. Aktiv infektion med HIV, hepatitis B (HBsAg-positiv) eller hepatitis C-virus (anti-HCV-positiv), da immunsuppressionen i denne undersøgelse kan udgøre en uacceptabel risiko. En tidligere historie med hepatitis B eller hepatitis C er tilladt, forudsat at virusmængden ikke kan påvises pr. kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretest. Hepatitis B overfladeantistof efter hepatitis B immunisering anses ikke for at være tegn på tidligere infektion.
13. Lidelse i centralnervesystemet (CNS), såsom cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom, der ikke er relateret til MS, som efter undersøgerens vurdering kan svække evnen til at evaluere neurotoksicitet.
14. Anamnese med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom (ukontrolleret kongestiv hjertesvigt) inden for 4 måneder efter tilmelding. Forsøgspersoner med stabil hjertesygdom, der opfylder inklusionskriterier, er tilladt.
15. Personer, der får antikoagulerende behandling eller personer med samtidig brug af trombocythæmmende midler.
16. Anamnese med Crohns, reumatoid arthritis, systemisk lupus, der krævede fortsat systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de 2 år forud for indskrivning af forsøget.
17. En primær immundefekt sygdom
18. Efter investigators vurdering er det usandsynligt, at forsøgspersonen gennemfører protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, herunder opfølgende besøg, eller overholder undersøgelseskravene for deltagelse.
19. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse. Dette omfatter kontraindikationer eller livstruende allergier, overfølsomhed eller intolerance over for KYV-101 eller dets hjælpestoffer, herunder dimethylsulfoxid; Bendamustine; eller tocilizumab.
20. Enhver medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering sandsynligvis vil forstyrre vurderingen af ​​sikkerheden eller effektiviteten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
21. Forudgående behandling med total lymfoid bestråling eller mitoxantron over 36 mg/m2 kumulativ dosis
22. Tidligere behandling med autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller tidligere cellulær immunterapi (f. CAR T) eller genterapi rettet mod ethvert mål.
23. Forudgående behandling med anti-CD20+ monoklonalt antistofbehandling inden for 9 måneder efter påbegyndelse af forsøget. En 30-dages udvaskning vil være påkrævet for forudgående behandling med glatirameracetat, interferon-beta og fumarater. En 60-dages udvaskning vil være påkrævet for sphingosin-i-phosphat-modulatorer og natalizumab. Udelukket vil være patienter, der har modtaget tidligere behandling med mitoxantron uanset tidligere kumulativ dosis.
24. Tidligere transplantation af solide organer

25. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

    • en. Ustabil angina eller myokardieinfarkt eller koronararterie bypass graft (CABG) inden for 6 måneder før aferese.
    • b. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt.
    • c. Anamnese med klinisk signifikant hjertearytmi (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig atrioventrikulær (AV) blokering.
    • d. Anamnese med svær ikke-iskæmisk kardiomyopati.
    • e. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <45 % vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning (udført ≤8 ugers aferese).
    • f. Aktive, aktuelle hjertemanifestationer af systemisk lupus erythematosus (SLE) inklusive pericarditis, perikardiel effusion og myocarditis.
26. Tidligere splenektomi
27. Anamnese med moderat eller værre end moderat astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)
28. Korrigeret QT-interval (QTc) >450msec hos mænd eller >470msec hos kvinder
29. Personer med hjerteklapsygdom (regurgitation, stenose eller atresi).

30. Moderat eller værre nedsat nyrefunktion ved brug af kriterier

    • Trin 1: Nyreskade med normal eller øget GFR (>90 ml/min/1,73 m^2).
    • Trin 2: Mild reduktion i GFR (60-89 ml/min/1,73 m^2).
    • Trin 3a: Moderat reduktion i GFR (45-59 ml/min/1,73 m^2).
    • Trin 3b: Moderat reduktion i GFR (30-44 ml/min/1,73 m^2).
    • Trin 4: Alvorlig reduktion i GFR (15-29 ml/min/1,73 m^2).
    • Trin 5: Nyresvigt (GFR < 15 ml/min/1,73 m^2 eller dialyse)
31. Tidligere modtaget Mavenclad, men udvaskningen af ​​medicin er ≤9 måneder.