비재발성 및 진행성 다발성 경화증 환자를 대상으로 한 항-CD19 키메라 항원 수용체 T세포(CD19 CAR T) 치료에 대한 연구

포함 기준:

1. 환자는 스크리닝 방문 당시 18세 이상, 55세 이하입니다.
2. 2017 McDonald Criteria에 따른 MS 진단.
3. 2014년 Lublin MS 표현형 기준에 따른 진행성 MS.
4. 수두-대상포진 바이러스(VZV) 항체가 존재하거나 치료 전 최소 4주 전에 수두 대상포진 당단백질 E(gE) 싱그릭스 백신을 1회 이상 접종했습니다.
5. 항 EBV 항체의 존재.

6. 장기 및 골수 기능

   • 절대호중구수(ANC) ≥ 2000/uL.
   • 혈소판 수 ≥ 150,000/uL.
   • 절대 림프구 수 ≥ 1000/uL.
   • 혈청 면역글로불린 G(IgG) ≥ 500mg/dL.
   • 헤모글로빈 ≥ 9g/dL.

   • 다음과 같이 정의되는 적절한 신장, 간, 폐 및 심장 기능:

     • 크레아티닌 ≤ 2mg/dL 또는 크레아티닌 청소율(Cockcroft Gault Equation으로 추정) ≥ 60mL/min.
     • 혈청 알라닌 트랜스아미나제(ALT)/아스파르트산 아미노트랜스퍼라제(AST) ≤ 3 정상 상한(ULN).
     • 총 빌리루빈 ≤ 1.5mg/dl(길버트 증후군 환자 제외)
     • 심장 박출률 ≥ 40%, ECHO에 의해 결정된 생리학적으로 유의미한 심낭 삼출의 증거가 없고 임상적으로 유의미한 ECG 소견이 없습니다.
     • 실내 공기 기준 산소 포화도 > 94%.

7. 테스트 대상

   • B형 간염 핵심 항체(HBc Ab)
   • C형 간염 항체(HCV Ab)
   • B형 간염 표면 항원(Hep B Surf. AG)
   • HIV 1&2 Ab
   • 매독 화면
   • 인간 T세포 림프친화 바이러스(HTLV) Ab I & II
   • HIV, HCV, HBV에 대한 다중 핵산 검사(NAT MPX)
   • 단순 포진 바이러스 1 & 2 IgG 패널
   • 수두-대상포진(VZ) IgG
   • 거대세포바이러스(CMV) 총 Ab

   HIV-1 RNA 중합효소 연쇄반응(PCR)에 대해 혈청음성이어야 합니다. HIV 1 및 HIV 2 Ab(항체); HTLV-1 및 HTLV-2 Ab; B형 간염에 대한 PCR+ 또는 음성 표면 항원; Treponema pallidum 항체 매독 검사에 음성; 성분채집술 절차 후 40일 이내에 핵산 검사(NAT)를 통해 HIV-1 및 C형 간염에 대해 음성입니다.

8. 가임기 여성은 태아에 잠재적으로 위험하거나 알려지지 않은 영향을 미치기 때문에 혈청 또는 소변 임신 검사 결과가 음성입니다. 자궁적출술을 받았거나 최소 2년 동안 폐경기를 유지한 여성은 가임기로 간주되지 않습니다.
9. 피임: 가임 또는 아이를 가질 가능성이 있는 피험자는 본 연구에 등록한 시점부터 CAR T 세포 주입을 받은 후 12개월인 전체 연구 기간 동안 매우 효과적인 피임법을 기꺼이 실천해야 합니다.
10. 서면 동의서에 대한 이해 능력과 서명 의지. 환자는 임상시험에 참여하려면 사전동의서에 서명해야 합니다.

11. 허용 가능한 수치 범위를 갖춘 적절한 활력징후 기준:

    • 수축기 혈압(mmHg) ≥ 100 및 ≤ 150
    • 확장기 혈압(mmHg) ≥ 60 및 ≤ 90
    • 피험자의 안전과 안정성을 보장하기 위해, 혈압 > 150/90mmHg인 것으로 확인된 모든 피험자는 연구 등록 전 최소 한 달 동안 반복 혈압이 150/90 이하인 항고혈압제를 안정적으로 복용해야 합니다.
    • 심박수 ≥ 60 및 ≤ 100bpm
    • 구강 온도 ≤ ​​37.7C/열 없음
    • 호흡수 ≥ 12 및 ≤ 20bpm

제외 기준:

1. 시신경척수염 스펙트럼 장애(NMOSD) 또는 MOG 항체 관련 질환(MOGAD)의 병력.
2. 3개월 또는 5회 반감기 중 더 긴 기간 이내에 임상시험용 제제로 사전 치료를 받은 경우. 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)의 예방 또는 치료를 위해 FDA가 승인한 제제는 임상시험용으로 간주되지 않습니다.
3. 성분채집술 완료와 림프고갈(LD) 화학요법 시작 사이에 DMT를 시작합니다. 성분채집술과 LD 화학요법 시작 사이의 가교 요법을 위해 메틸프레드니솔론을 사용하는 것이 허용됩니다.
4. CNS 또는 척수 종양, 척수병증의 대사성 또는 감염성 원인, 유전적으로 유전된 진행성 CNS 장애, 유육종증 또는 연구 평가 수행 능력에 영향을 미치는 비-MS 진행성 신경학적 상태의 병력.
5. 골수이형성증후군(MDS) 진단과 일치하는 혈구감소증의 병력.
6. 겸상 적혈구 빈혈 또는 기타 혈색소병증의 병력.
7. 제외 기준에 따라 국제 표준화 비율(INR) > 1.5, 프로트롬빈 시간(PT) > 14초, 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) > 45초로 정의되는 응고 이상. 항카디오리핀 또는 루푸스항응고제를 포함한 항인지질항체가 양성인 환자.
8. 진균, 박테리아, 바이러스 또는 통제되지 않는 기타 감염의 존재 및/또는 스크리닝 4주 이내에 입원 또는 IV 항균제 치료가 필요한 경우. 단순 요로 감염(UTI) 및 합병증이 없는 세균성 인두염은 적극적인 치료에 반응하는 경우 허용됩니다.
9. 이 잠재적 환자를 돌보는 스탠포드 이식 팀의 의견에 따르면 환자를 용납할 수 없는 위험에 빠뜨릴 수 있는 정신 질환 또는 심리사회적 상황.
10. 간경변증의 존재 또는 병력.
11. 비흑색종 피부암 또는 상피내암종 이외의 악성종양 병력(예: 자궁경부, 방광, 유방) 최소 3년 동안 질병이 없는 경우
12. 본 연구에 포함된 면역억제제로서 HIV, B형 간염(HBsAg 양성) 또는 C형 간염 바이러스(항HCV 양성)에 의한 활성 감염은 허용할 수 없는 위험을 초래할 수 있습니다. B형 간염 또는 C형 간염의 이전 병력은 정량적 PCR 및/또는 핵산 검사를 통해 바이러스 양이 검출되지 않는 한 허용됩니다. B형 간염 예방접종 후 B형 간염 표면 항체는 과거 감염의 증거로 간주되지 않습니다.
13. 시험자의 판단에 따라 신경독성을 평가하는 능력을 손상시킬 수 있는 뇌혈관 허혈/출혈, 치매, MS와 관련 없는 소뇌 질환과 같은 중추신경계(CNS) 장애.
14. 등록 후 4개월 이내에 심근경색, 심장 혈관성형술 또는 스텐트 시술, 불안정 협심증 또는 기타 임상적으로 유의미한 심장 질환(조절되지 않는 울혈성 심부전)의 병력. 포함 기준을 충족하는 안정적인 심장 질환이 있는 피험자는 허용됩니다.
15. 항응고 요법을 받는 대상자 또는 항혈소판제를 병용하는 대상자.
16. 시험 등록 전 2년 이내에 지속적인 전신 면역억제제/전신 질환 조절제를 필요로 했던 크론병, 류마티스 관절염, 전신성 루푸스의 병력.
17. 원발성 면역 결핍 질환
18. 연구자의 판단에 따르면 피험자는 후속 방문을 포함하여 프로토콜에 필요한 연구 방문 또는 절차를 완료하지 않거나 참여를 위한 연구 요구 사항을 준수할 가능성이 없습니다.
19. 본 연구에 사용된 약물에 대한 중증의 즉각적인 과민반응 병력. 여기에는 금기 사항이나 생명을 위협하는 알레르기, 과민증 또는 KYV-101 또는 디메틸 설폭사이드를 포함한 그 부형제에 대한 불내증이 포함됩니다. 벤다무스틴; 또는 토실리주맙.
20. 연구자의 판단에 따라 연구 치료제의 안전성 또는 유효성 평가를 방해할 가능성이 있는 모든 의학적 상태.
21. 총 림프구 조사 또는 미톡산트론 누적 용량이 36mg/m2를 초과하는 사전 치료
22. 이전에 자가조혈모세포이식을 받은 적이 있거나 이전에 세포면역치료를 받은 적이 있는 경우(예: CAR T) 또는 모든 표적을 겨냥한 유전자 치료.
23. 시험 시작 후 9개월 이내에 항-CD20+ 단클론 항체 요법으로 사전 치료를 받은 경우. 글라티라머 아세테이트, 인터페론-베타 및 푸마레이트를 사용한 사전 치료에는 30일간의 세척이 필요합니다. 스핑고신-i-인산 조절제와 나탈리주맙의 경우 60일 휴약 기간이 필요합니다. 이전 누적 용량에 관계없이 이전에 미톡산트론 치료를 받은 환자는 제외됩니다.
24. 고형장기이식의 과거력

25. 다음을 포함하는 심장 기능 손상 또는 임상적으로 중요한 심장 질환:

    • ㅏ. 성분채집술 전 6개월 이내에 불안정 협심증, 심근경색 또는 관상동맥우회술(CABG)이 있는 경우.
    • 비. 뉴욕심장협회(NYHA) III기 또는 IV기 울혈성 심부전.
    • 씨. 임상적으로 유의미한 심장 부정맥(예: 심실성 빈맥) 병력, 완전한 좌각 분지 차단, 고급 방실(AV) 차단.
    • 디. 중증 비허혈성 심근병증의 병력.
    • 이자형. 좌심실 박출률(LVEF) <45% 심장초음파검사(ECHO) 또는 다중 게이트 획득(MUGA) 스캔(8주간 성분채집술 수행)으로 평가.
    • 에프. 심낭염, 심낭삼출, 심근염을 포함한 전신홍반루푸스(SLE)의 활동성 현재 심장 증상.
26. 비장절제술의 이전 병력
27. 중등도 이상의 천식 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD) 병력
28. 교정된 QT 간격(QTc) > 남성의 경우 >450msec, 여성의 경우 >470msec
29. 심장 판막 질환(역류, 협착 또는 폐쇄증)이 있는 피험자

30. 기준을 사용하여 중등도 또는 중등도의 신장 손상

    • 1단계: 정상 또는 증가된 GFR(>90 mL/min/1.73)을 동반한 신장 손상 m^2).
    • 2단계: GFR의 경미한 감소(60-89mL/분/1.73) m^2).
    • 3a단계: GFR의 중간 정도 감소(45-59mL/분/1.73) m^2).
    • 3b단계: GFR의 중간 정도 감소(30-44mL/분/1.73) m^2).
    • 4단계: GFR의 심각한 감소(15-29mL/분/1.73) m^2).
    • 5단계: 신부전(GFR < 15 mL/min/1.73 m^2 또는 투석)
31. 이전에 마벤클라드를 투여받았지만, 약물 휴약 기간은 9개월 이하입니다.