En studie av anti-CD19 kimær antigenreseptor T-celle (CD19 CAR T) terapi, hos personer med ikke-tilbakefallende og progressive former for multippel sklerose

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten er ≥ 18 år og ≤ 55 år på tidspunktet for screeningbesøket.
2. Diagnose av MS i henhold til 2017 McDonald Criteria.
3. Progressiv MS innen 2014 Lublin MS fenotypiske kriterier.
4. Tilstedeværelse av varicella-zoster-virus (VZV)-antistoffer, eller fullføring av minst én dose av varicella zoster-glykoprotein E (gE) Shingrix-vaksinen minst fire uker før behandling.
5. Tilstedeværelse av anti-EBV-antistoffer.

6. Orgel- og margfunksjon

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 2000/uL.
   • Blodplateantall ≥ 150 000/uL.
   • Absolutt antall lymfocytter ≥ 1000/uL.
   • Serumimmunoglobulin G (IgG) ≥ 500 mg/dL.
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL.

   • Tilstrekkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunksjon definert som:

     • Kreatinin ≤ 2 mg/dL eller kreatininclearance (som estimert av Cockcroft Gault Equation) ≥ 60 mL/min.
     • Serumalanintransaminase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 øvre normalgrense (ULN).
     • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, unntatt hos personer med Gilberts syndrom
     • Hjerteejeksjonsfraksjon ≥ 40 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiell effusjon bestemt ved EKHO, og ingen klinisk signifikante EKG-funn.
     • Baseline oksygenmetning > 94 % på romluft.

7. Tester for

   • Hepatitt B kjerneantistoff (HBc Ab)
   • Hepatitt C antistoff (HCV Ab)
   • Hepatitt B overflateantigen (Hep B surf. AG)
   • HIV 1&2 Ab
   • Syfilisskjerm
   • Human T-celle lymfotropisk virus (HTLV) Ab I & II
   • Nukleinsyretestmultipleks (NAT MPX) for HIV, HCV, HBV
   • Herpes Simplex Virus 1 & 2 IgG-panel
   • Varicella-Zoster (VZ) IgG
   • Cytomegalovirus (CMV) Total Ab

   Må være seronegativ for HIV-1 RNA-polymerasekjedereaksjon (PCR); HIV 1 og HIV 2 Ab (antistoff); HTLV-1 og HTLV-2 Ab; PCR+ eller negativt overflateantigen for hepatitt B; negativ for Treponema pallidum antistoff Syfilis-skjermen; og negativ for HIV-1 og hepatitt C ved nukleinsyretesting (NAT) innen 40 dager etter afereseprosedyrer.

8. Kvinner i fertil alder har en negativ serum- eller uringraviditetstest på grunn av potensielt farlige/ukjente effekter på fosteret. Kvinner som har gjennomgått hysterektomi eller som har vært postmenopausale i minst 2 år anses ikke for å være i fertil alder.
9. Prevensjon: Forsøkspersoner med potensiale for å bli gravide eller få barn må være villige til å praktisere svært effektiv prevensjon fra tidspunktet for påmelding til denne studien og i hele studieperioden som er 12 måneder etter å ha mottatt CAR T-celleinfusjon.
10. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Pasienter må ha signert informert samtykke for å delta i forsøket.

11. Tilstrekkelig vitale tegnkriterium med akseptable numeriske områder av:

    • Systolisk blodtrykk (mmHg) ≥ 100 og ≤ 150
    • Diastolisk blodtrykk (mmHg) ≥ 60 og ≤ 90
    • For å sikre forsøkspersonens sikkerhet og stabilitet, bør alle forsøkspersoner som har et BP > 150/90 mm Hg være stabile på antihypertensive medisiner med gjentatt BP ≤150/90 i minst én måned før registrering i studien
    • Hjertefrekvens ≥ 60 og ≤ 100 bpm
    • Oral temperatur ≤ 37,7 C/febril
    • Respirasjonsfrekvens ≥ 12 og ≤ 20 bpm

Ekskluderingskriterier:

1. Historie med neuromyelitt optica spectrum disorder (NMOSD) eller MOG-antistoffassosiert sykdom (MOGAD).
2. Tidligere behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 3 måneder, eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst. Midler autorisert av FDA for forebygging eller behandling av alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) anses ikke som undersøkelser.
3. Initiering av eventuell DMT mellom fullføring av aferese og start av lymfodeplesjon (LD) kjemoterapi. Bruk av metylprednisolon for brobehandling mellom aferese og start av LD-kjemoterapi vil være tillatt.
4. Anamnese med CNS- eller ryggmargssvulst, metabolsk eller infeksiøs årsak til myelopati, genetisk arvelig progressiv CNS-lidelse, sarkoidose eller ikke-MS progressiv nevrologisk tilstand som påvirker evnen til å utføre studievurderinger.
5. Historie med cytopeni i samsvar med diagnosen myelodysplastisk syndrom (MDS).
6. Historie med sigdcelleanemi eller annen hemoglobinopati.
7. Koagulasjonsavvik definert av: internasjonalt normalisert forhold (INR) > 1,5, protrombintid (PT) > 14 sekunder, partiell tromboplastintid (PTT) > 45 sekunder til eksklusjonskriteriene. Pasienter med positive antifosfolipidantistoffer, inkludert anti-kardiolipin eller lupus antikoagulant.
8. Tilstedeværelse av sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som ikke er kontrollert og/eller som krever sykehusinnleggelse eller behandling med IV-antimikrobielle midler innen 4 uker etter screening. Enkel urinveisinfeksjon (UTI) og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt dersom man reagerer på aktiv behandling.
9. Psykiatrisk(e) lidelse(r) eller psykososiale omstendigheter som etter Stanford Transplant-teamets oppfatning som tar vare på denne potensielle pasienten vil sette pasienten i en uakseptabel risiko.
10. Tilstedeværelse eller historie med levercirrhose.
11. Anamnese med annen malignitet enn ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ (f. livmorhals, blære, bryst) med mindre sykdom er fri i minst 3 år
12. Aktiv infeksjon med HIV, hepatitt B (HBsAg-positiv) eller hepatitt C-virus (anti-HCV-positiv) da immunsuppresjonen i denne studien kan utgjøre en uakseptabel risiko. En tidligere historie med hepatitt B eller hepatitt C er tillatt forutsatt at virusmengden ikke kan påvises per kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretesting. Hepatitt B overflateantistoff etter hepatitt B-immunisering anses ikke å være tegn på tidligere infeksjon.
13. Forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS) som cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom som ikke er relatert til MS, som etter etterforskerens vurdering kan svekke evnen til å evaluere nevrotoksisitet.
14. Anamnese med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stenting, ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom (ukontrollert kongestiv hjertesvikt) innen 4 måneder etter registrering. Personer med stabil hjertesykdom som oppfyller inklusjonskriteriene er tillatt.
15. Personer som får antikoagulasjonsbehandling eller personer med samtidig bruk av blodplatehemmere.
16. Anamnese med Crohns, revmatoid artritt, systemisk lupus som krevde fortsatt systemisk immunsuppresjon/systemisk sykdomsmodifiserende midler i løpet av de 2 årene før prøveregistrering.
17. En primær immunsviktsykdom
18. Etter etterforskerens vurdering er det usannsynlig at forsøkspersonen gjennomfører protokollkrevde studiebesøk eller prosedyrer, inkludert oppfølgingsbesøk, eller overholder studiekravene for deltakelse.
19. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien. Dette inkluderer kontraindikasjoner eller livstruende allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor KYV-101 eller dets hjelpestoffer, inkludert dimetylsulfoksid; Bendamustine; eller tocilizumab.
20. Enhver medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering sannsynligvis vil forstyrre vurderingen av sikkerhet eller effekt av studiebehandling.
21. Tidligere behandling med total lymfoid bestråling eller mitoksantron over 36 mg/m2 kumulativ dose
22. Tidligere behandling med autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon, eller tidligere cellulær immunterapi (f. CAR T) eller genterapi rettet mot et hvilket som helst mål.
23. Tidligere behandling med anti-CD20+ monoklonalt antistoffbehandling innen 9 måneder etter oppstart av forsøk. En 30-dagers utvasking vil være nødvendig for tidligere behandling med glatirameracetat, interferon-beta og fumarater. En 60-dagers utvasking vil være nødvendig for sfingosin-i-fosfatmodulatorer og natalizumab. Ekskludert vil være pasienter som har fått tidligere behandling med mitoksantron uavhengig av tidligere kumulativ dose.
24. Tidligere historie med solid organtransplantasjon

25. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert:

    • en. Ustabil angina eller hjerteinfarkt eller koronar bypass graft (CABG) innen 6 måneder før aferese.
    • b. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvikt.
    • c. Anamnese med klinisk signifikant hjertearytmi (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig atrioventrikulær (AV) blokk.
    • d. Anamnese med alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopati.
    • e. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <45 % vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning (utført ≤8 uker med aferese).
    • f. Aktive, nåværende kardiale manifestasjoner av systemisk lupus erythematosus (SLE) inkludert perikarditt, perikardiell effusjon og myokarditt.
26. Tidligere historie med splenektomi
27. Anamnese med moderat eller verre enn moderat astma eller kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)
28. Korrigert QT-intervall (QTc) >450 msek hos menn eller >470 msek hos kvinner
29. Personer med hjerteklaffsykdom (regurgitasjon, stenose eller atresi).

30. Moderat eller verre nedsatt nyrefunksjon ved bruk av kriterier

    • Trinn 1: Nyreskade med normal eller økt GFR (>90 ml/min/1,73 m^2).
    • Trinn 2: Mild reduksjon i GFR (60-89 ml/min/1,73 m^2).
    • Trinn 3a: Moderat reduksjon i GFR (45-59 ml/min/1,73 m^2).
    • Trinn 3b: Moderat reduksjon i GFR (30-44 ml/min/1,73 m^2).
    • Trinn 4: Alvorlig reduksjon i GFR (15-29 ml/min/1,73 m^2).
    • Trinn 5: Nyresvikt (GFR < 15 ml/min/1,73 m^2 eller dialyse)
31. Tidligere mottatt Mavenclad, men medikamentutvaskingen er ≤9 måneder.