Um estudo de terapia com células T receptoras de antígeno quimérico anti-CD19 (CD19 CAR T), em indivíduos com formas progressivas e não recidivantes de esclerose múltipla

Critério de inclusão:

1. O paciente tem ≥ 18 anos e ≤55 anos de idade no momento da consulta de triagem.
2. Diagnóstico de EM de acordo com os Critérios McDonald 2017.
3. MS progressiva até 2014 Critérios fenotípicos de MS de Lublin.
4. Presença de anticorpos contra o vírus varicela-zoster (VZV) ou conclusão de pelo menos uma dose da vacina contra varicela zoster glicoproteína E (gE) Shingrix pelo menos quatro semanas antes do tratamento.
5. Presença de anticorpos anti-EBV.

6. Função de órgãos e medula

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 2.000/uL.
   • Contagem de plaquetas ≥ 150.000/uL.
   • Contagem absoluta de linfócitos ≥ 1000/uL.
   • Imunoglobulina G (IgG) sérica ≥ 500mg/dL.
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL.

   • Função renal, hepática, pulmonar e cardíaca adequada definida como:

     • Creatinina ≤ 2mg/dL ou depuração de creatinina (conforme estimado pela equação de Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min.
     • Alanina transaminase sérica (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 limite superior do normal (ULN).
     • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert
     • Fração de ejeção cardíaca ≥ 40%, nenhuma evidência de derrame pericárdico fisiologicamente significativo, conforme determinado por um ECO, e nenhum achado de ECG clinicamente significativo.
     • Saturação basal de oxigênio > 94% em ar ambiente.

7. Testando para

   • Anticorpo central da hepatite B (HBc Ab)
   • Anticorpo contra hepatite C (HCV Ab)
   • Antígeno de superfície da hepatite B (Hep B surf. AG)
   • VIH 1 e 2 Ab
   • Rastreio de Sífilis
   • Vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV) Ab I e II
   • Multiplex de teste de ácido nucleico (NAT MPX) para HIV, HCV, HBV
   • Painel IgG do vírus Herpes Simplex 1 e 2
   • Varicela-Zoster (VZ) IgG
   • Citomegalovírus (CMV) Total Ab

   Deve ser soronegativo para reação em cadeia da RNA polimerase (PCR) do HIV-1; HIV 1 e HIV 2 Ab (anticorpo); HTLV-1 e HTLV-2 Ab; PCR+ ou antígeno de superfície negativo para hepatite B; negativo para teste de sífilis com anticorpos contra Treponema pallidum; e negativo para HIV-1 e hepatite C por teste de ácido nucleico (NAT) dentro de 40 dias após os procedimentos de aférese.

8. Mulheres com potencial para engravidar apresentam testes de gravidez de soro ou urina negativos devido aos efeitos potencialmente perigosos/desconhecidos sobre o feto. Mulheres que foram submetidas à histerectomia ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar.
9. Contracepção: Sujeitos com potencial para engravidar ou paternidade devem estar dispostos a praticar métodos anticoncepcionais altamente eficazes desde o momento da inscrição neste estudo e durante todo o período do estudo, que é de 12 meses após receber a infusão de células T CAR.
10. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Os pacientes devem ter assinado consentimento informado para participar do estudo.

11. Critério de sinais vitais adequado com faixas numéricas aceitáveis ​​de:

    • Pressão Arterial Sistólica (mmHg) ≥ 100 e ≤ 150
    • Pressão arterial diastólica (mmHg) ≥ 60 e ≤ 90
    • Para garantir a segurança e a estabilidade do sujeito, qualquer sujeito que apresente PA > 150/90 mm Hg deve estar estável com medicamentos anti-hipertensivos com PA repetida ≤150/90 por pelo menos um mês antes da inscrição no estudo
    • Frequência cardíaca ≥ 60 e ≤ 100 bpm
    • Temperatura Oral ≤ 37,7 C/afebril
    • Frequência respiratória ≥ 12 e ≤ 20bpm

Critério de exclusão:

1. História de distúrbio do espectro da neuromielite óptica (NMOSD) ou doença associada a anticorpos MOG (MOGAD).
2. Tratamento prévio com qualquer agente sob investigação dentro de 3 meses ou 5 meias-vidas, o que for mais longo. Agentes autorizados pelo FDA para prevenção ou tratamento do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) não são considerados em investigação.
3. Início de qualquer DMT entre a conclusão da aférese e o início da quimioterapia para linfodepleção (LD). Será permitido o uso de metilprednisolona para terapia de ponte entre a aférese e o início da quimioterapia LD.
4. História de tumor do SNC ou da medula espinhal, causa metabólica ou infecciosa de mielopatia, distúrbio progressivo do SNC herdado geneticamente, sarcoidose ou condição neurológica progressiva não-EM que afeta a capacidade de realizar avaliações do estudo.
5. História de citopenia consistente com diagnóstico de síndrome mielodisplásica (SMD).
6. História de anemia falciforme ou outra hemoglobinopatia.
7. Anormalidades de coagulação definidas por: razão normalizada internacional (INR) > 1,5, tempo de protrombina (PT) > 14 segundos, tempo de tromboplastina parcial (PTT) > 45 segundos para os critérios de exclusão. Pacientes com anticorpos antifosfolípides positivos, incluindo anticardiolipina ou anticoagulante lúpico.
8. Presença de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção não controlada e/ou que requer hospitalização ou tratamento com antimicrobianos intravenosos dentro de 4 semanas após a triagem. Infecção simples do trato urinário (ITU) e faringite bacteriana não complicada são permitidas se responderem ao tratamento ativo.
9. Transtorno(s) psiquiátrico(s) ou circunstância(s) psicossocial(is) que, na opinião da equipe de transplante de Stanford que cuida deste paciente em potencial, colocaria o paciente em um risco inaceitável.
10. Presença ou história de cirrose hepática.
11. História de malignidade que não seja câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (por ex. colo do útero, bexiga, mama), a menos que esteja livre de doença há pelo menos 3 anos
12. Infecção ativa com HIV, hepatite B (HBsAg positivo) ou vírus da hepatite C (anti-HCV positivo), pois a imunossupressão contida neste estudo pode representar um risco inaceitável. Uma história prévia de hepatite B ou hepatite C é permitida, desde que a carga viral seja indetectável por PCR quantitativo e/ou teste de ácido nucleico. O anticorpo de superfície da hepatite B após a imunização contra a hepatite B não é considerado evidência de infecção passada.
13. Distúrbio do sistema nervoso central (SNC), como isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar não relacionada à EM que, no julgamento do investigador, pode prejudicar a capacidade de avaliar a neurotoxicidade.
14. História de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou implante de stent, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa (insuficiência cardíaca congestiva não controlada) dentro de 4 meses após a inscrição. Indivíduos com doença cardíaca estável que atendam aos critérios de inclusão são permitidos.
15. Indivíduos recebendo terapia anticoagulante ou indivíduos com uso concomitante de agentes antiplaquetários.
16. História de doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus sistêmico que exigiu imunossupressão sistêmica contínua/agentes modificadores da doença sistêmica nos 2 anos anteriores à inscrição no estudo.
17. Uma doença de imunodeficiência primária
18. No julgamento do investigador, é improvável que o sujeito complete as visitas ou procedimentos de estudo exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento, ou cumpra os requisitos do estudo para participação.
19. História de reação grave de hipersensibilidade imediata a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo. Isto inclui contra-indicações ou alergias potencialmente fatais, hipersensibilidade ou intolerância ao KYV-101 ou seus excipientes, incluindo dimetilsulfóxido; Bendamustina; ou tocilizumabe.
20. Qualquer condição médica que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo.
21. Tratamento prévio com irradiação linfóide total ou mitoxantrona superior a 36 mg/m2 de dose cumulativa
22. Tratamento prévio com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas ou história prévia de imunoterapia celular (ex. CAR T) ou terapia genética dirigida a qualquer alvo.
23. Tratamento prévio com terapia com anticorpo monoclonal anti-CD20+ dentro de 9 meses do início do estudo. Será necessária uma lavagem de 30 dias para tratamento prévio com acetato de glatirâmero, interferon-beta e fumaratos. Uma lavagem de 60 dias será necessária para moduladores de esfingosina-i-fosfato e natalizumabe. Serão excluídos os pacientes que receberam tratamento prévio com mitoxantrona, independentemente da dose cumulativa anterior.
24. História prévia de transplante de órgãos sólidos

25. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

    • a. Angina instável ou infarto do miocárdio ou enxerto de revascularização miocárdica (CRM) nos 6 meses anteriores à aférese.
    • b. Insuficiência cardíaca congestiva estágio III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
    • c. História de arritmia cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau.
    • d. História de cardiomiopatia não isquêmica grave.
    • e. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <45% avaliada por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multi-gate (MUGA) (realizada ≤8 semanas de aférese).
    • f. Manifestações cardíacas ativas e atuais de lúpus eritematoso sistêmico (LES), incluindo pericardite, derrame pericárdico e miocardite.
26. História prévia de esplenectomia
27. História de asma moderada ou pior que moderada ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)
28. Intervalo QT corrigido (QTc) >450mseg em homens ou >470msegs em mulheres
29. Indivíduos com doença cardíaca valvular (regurgitação, estenose ou atresia

30. Insuficiência renal moderada ou pior usando critérios

    • Estágio 1: Dano renal com TFG normal ou aumentada (>90 mL/min/1,73 m^2).
    • Estágio 2: Redução leve na TFG (60-89 mL/min/1,73 m^2).
    • Estágio 3a: Redução moderada da TFG (45-59 mL/min/1,73 m^2).
    • Estágio 3b: Redução moderada da TFG (30-44 mL/min/1,73 m^2).
    • Estágio 4: Redução grave da TFG (15-29 mL/min/1,73 m^2).
    • Estágio 5: Insuficiência renal (TFG < 15 mL/min/1,73 m^2 ou diálise)
31. Recebi Mavenclad anteriormente, mas a eliminação do medicamento é ≤9 meses.