Een onderzoek naar anti-CD19 chimere antigeenreceptor-T-celtherapie (CD19 CAR T) bij proefpersonen met niet-relapserende en progressieve vormen van multiple sclerose

Inclusiecriteria:

1. De patiënt is ≥ 18 jaar oud en ≤ 55 jaar oud op het moment van het screeningsbezoek.
2. Diagnose van MS volgens de McDonald-criteria van 2017.
3. Progressieve MS tegen 2014 Lublin MS-fenotypische criteria.
4. Aanwezigheid van antilichamen tegen het varicella-zoster-virus (VZV), of voltooiing van ten minste één dosis van het varicella-zoster-glycoproteïne E (gE) Shingrix-vaccin ten minste vier weken vóór de behandeling.
5. Aanwezigheid van anti-EBV-antilichamen.

6. Orgaan- en beenmergfunctie

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 2000/uL.
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 150.000/uL.
   • Absoluut aantal lymfocyten ≥ 1000/uL.
   • Serumimmunoglobuline G (IgG) ≥ 500 mg/dl.
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl.

   • Adequate nier-, lever-, long- en hartfunctie gedefinieerd als:

     • Creatinine ≤ 2 mg/dl of creatinineklaring (zoals geschat met de Cockcroft Gault-vergelijking) ≥ 60 ml/min.
     • Serumalaninetransaminase (ALAT)/aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 3 bovengrens van normaal (ULN).
     • Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl, behalve bij personen met het syndroom van Gilbert
     • Cardiale ejectiefractie ≥ 40%, geen bewijs van fysiologisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een ECHO, en geen klinisch significante ECG-bevindingen.
     • Basislijnzuurstofverzadiging > 94% bij kamerlucht.

7. Testen voor

   • Hepatitis B-kernantilichaam (HBc Ab)
   • Hepatitis C-antilichaam (HCV Ab)
   • Hepatitis B-oppervlakteantigeen (Hep B-surf. AG)
   • HIV 1&2 Ab
   • Syfilis scherm
   • Humaan T-cel lymfotroop virus (HTLV) Ab I & II
   • Nucleïnezuurtestmultiplex (NAT MPX) voor HIV, HCV, HBV
   • Herpes Simplex Virus 1 & 2 IgG-paneel
   • Varicella-Zoster (VZ) IgG
   • Cytomegalovirus (CMV) Totaal Ab

   Moet seronegatief zijn voor HIV-1 RNA-polymerasekettingreactie (PCR); HIV 1 en HIV 2 Ab (antilichaam); HTLV-1 en HTLV-2 Ab; PCR+ of negatief oppervlakteantigeen voor hepatitis B; negatief voor de Treponema pallidum-antilichaamsyfilisscreening; en negatief voor HIV-1 en hepatitis C volgens nucleïnezuurtests (NAT) binnen 40 dagen na afereseprocedures.

8. Vrouwen die zwanger kunnen worden, hebben een negatieve zwangerschapstest in serum of urine vanwege de potentieel gevaarlijke/onbekende effecten op de foetus. Vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan of die minstens twee jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vruchtbaar.
9. Anticonceptie: proefpersonen die zwanger kunnen worden of een kind kunnen krijgen, moeten bereid zijn zeer effectieve anticonceptie toe te passen vanaf het moment van inschrijving voor dit onderzoek en gedurende de gehele onderzoeksperiode, die 12 maanden na ontvangst van de CAR T-celinfusie is.
10. Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen. Patiënten moeten geïnformeerde toestemming hebben ondertekend om aan het onderzoek deel te nemen.

11. Adequaat criterium voor de vitale functies met aanvaardbare numerieke bereiken van:

    • Systolische bloeddruk (mmHg) ≥ 100 en ≤ 150
    • Diastolische bloeddruk (mmHg) ≥ 60 en ≤ 90
    • Om de veiligheid en stabiliteit van de proefpersoon te garanderen, moet elke proefpersoon waarvan is vastgesteld dat hij een bloeddruk > 150/90 mm Hg heeft, stabiel zijn op antihypertensiva met herhaalde bloeddruk ≤150/90 gedurende ten minste één maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
    • Hartslag ≥ 60 en ≤ 100 bpm
    • Orale temperatuur ≤ 37,7 C/koorts
    • Ademhalingsfrequentie ≥ 12 en ≤ 20 bpm

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van neuromyelitis opticaspectrumstoornis (NMOSD) of MOG-antilichaamgeassocieerde ziekte (MOGAD).
2. Voorafgaande behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is. Middelen die door de FDA zijn geautoriseerd voor de preventie of behandeling van het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) worden niet als experimenteel beschouwd.
3. Starten van DMT tussen de voltooiing van de aferese en het begin van de lymfodepletie (LD)-chemotherapie. Het gebruik van methylprednisolon als overbruggingstherapie tussen aferese en start van LD-chemotherapie zal worden toegestaan.
4. Voorgeschiedenis van CZS- of ruggenmergtumor, metabole of infectieuze oorzaak van myelopathie, genetisch erfelijke progressieve stoornis van het centrale zenuwstelsel, sarcoïdose of niet-MS progressieve neurologische aandoening die het vermogen om onderzoeksbeoordelingen uit te voeren beïnvloedt.
5. Geschiedenis van cytopenie consistent met de diagnose myelodysplastisch syndroom (MDS).
6. Geschiedenis van sikkelcelanemie of andere hemoglobinopathie.
7. Stollingsafwijkingen gedefinieerd door: internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,5, protrombinetijd (PT) > 14 seconden, partiële tromboplastinetijd (PTT) > 45 seconden volgens de uitsluitingscriteria. Patiënten met positieve antifosfolipide-antilichamen, waaronder anticardiolipine of lupus-anticoagulans.
8. Aanwezigheid van schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is en/of ziekenhuisopname of behandeling met IV-antimicrobiële middelen vereist binnen 4 weken na screening. Eenvoudige urineweginfectie (UTI) en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan ​​als ze reageren op een actieve behandeling.
9. Psychiatrische stoornis(sen) of psychosociale omstandigheid(en) die naar de mening van het Stanford Transplant-team bij de zorg voor deze potentiële patiënt een onaanvaardbaar risico voor de patiënt met zich meebrengen.
10. Aanwezigheid of geschiedenis van levercirrose.
11. Voorgeschiedenis van een andere maligniteit dan niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ (bijv. baarmoederhals, blaas, borst) tenzij u al minstens 3 jaar ziektevrij bent
12. Actieve infectie met HIV, hepatitis B (HBsAg-positief) of hepatitis C-virus (anti-HCV-positief), aangezien de immunosuppressie in dit onderzoek een onaanvaardbaar risico kan opleveren. Een voorgeschiedenis van hepatitis B of hepatitis C is toegestaan, op voorwaarde dat de virale lading niet detecteerbaar is via kwantitatieve PCR- en/of nucleïnezuurtests. Hepatitis B-oppervlakte-antilichaam na hepatitis B-immunisatie wordt niet beschouwd als bewijs van een eerdere infectie.
13. Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekten die geen verband houden met MS en die naar het oordeel van de onderzoeker het vermogen om neurotoxiciteit te beoordelen kunnen belemmeren.
14. Voorgeschiedenis van een myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stentplaatsing, instabiele angina of andere klinisch significante hartziekte (ongecontroleerd congestief hartfalen) binnen 4 maanden na inschrijving. Personen met een stabiele hartziekte die voldoen aan de inclusiecriteria zijn toegestaan.
15. Patiënten die antistollingstherapie krijgen of patiënten die gelijktijdig bloedplaatjesaggregatieremmers gebruiken.
16. Voorgeschiedenis van de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis en systemische lupus waarvoor voortdurende systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig waren binnen de twee jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
17. Een primaire immuundeficiëntieziekte
18. Naar het oordeel van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat de proefpersoon de in het protocol vereiste onderzoeksbezoeken of -procedures, inclusief vervolgbezoeken, zal voltooien of zal voldoen aan de onderzoeksvereisten voor deelname.
19. Voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt. Dit omvat contra-indicaties of levensbedreigende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor KYV-101 of de hulpstoffen ervan, waaronder dimethylsulfoxide; Bendamustine; of tocilizumab.
20. Elke medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling zal verstoren.
21. Eerdere behandeling met totale lymfoïde bestraling of mitoxantron van meer dan 36 mg/m2 cumulatieve dosis
22. Eerdere behandeling met autologe hematopoëtische stamceltransplantatie, of een voorgeschiedenis van cellulaire immunotherapie (bijv. CAR T) of gentherapie gericht op welk doel dan ook.
23. Voorafgaande behandeling met anti-CD20+-monoklonale antilichaamtherapie binnen 9 maanden na start van de studie. Voor voorafgaande behandeling met glatirameeracetaat, interferon-bèta en fumaraten is een wash-out van 30 dagen vereist. Voor sfingosine-i-fosfaatmodulatoren en natalizumab is een wash-out van 60 dagen vereist. Uitgesloten zijn patiënten die eerder met mitoxantron zijn behandeld, ongeacht de eerdere cumulatieve dosis.
24. Voorgeschiedenis van solide orgaantransplantatie

25. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder:

    • A. Instabiele angina pectoris of myocardinfarct of coronaire bypassoperatie (CABG) binnen 6 maanden voorafgaand aan de aferese.
    • B. New York Heart Association (NYHA) stadium III of IV congestief hartfalen.
    • C. Voorgeschiedenis van klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig atrioventriculair (AV) blok.
    • D. Geschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie.
    • e. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <45% zoals beoordeeld door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisition (MUGA)-scan (uitgevoerd ≤8 weken aferese).
    • F. Actieve, actuele cardiale manifestaties van systemische lupus erythematosus (SLE), waaronder pericarditis, pericardiale effusie en myocarditis.
26. Voorgeschiedenis van splenectomie
27. Voorgeschiedenis van matig of erger dan matig astma of chronische obstructieve longziekte (COPD)
28. Gecorrigeerd QT-interval (QTc) >450 msec bij mannen of >470 msec bij vrouwen
29. Patiënten met hartklepaandoeningen (regurgitatie, stenose of atresie).

30. Matige of ergere nierinsufficiëntie op basis van criteria

    • Fase 1: Nierschade met normale of verhoogde GFR (>90 ml/min/1,73 m^2).
    • Fase 2: Milde reductie in GFR (60-89 ml/min/1,73 m^2).
    • Fase 3a: Matige reductie in GFR (45-59 ml/min/1,73 m^2).
    • Fase 3b: Matige reductie in GFR (30-44 ml/min/1,73 m^2).
    • Fase 4: Ernstige vermindering van de GFR (15-29 ml/min/1,73 m^2).
    • Fase 5: Nierfalen (GFR < 15 ml/min/1,73 m^2 of dialyse)
31. Kreeg eerder Mavenclad, maar de medicijnuitwas duurt ≤9 maanden.