Tutkimus anti-CD19-kimeerisestä antigeenireseptori-T-soluhoidosta (CD19 CAR T) potilailla, joilla on ei-relapsoituvia ja progressiivisia multippeliskleroosin muotoja

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas on ≥ 18-vuotias ja ≤55-vuotias seulontakäynnin aikaan.
2. MS-taudin diagnoosi vuoden 2017 McDonald-kriteerien mukaan.
3. Progressive MS by 2014 Lublin MS fenotyyppikriteerit.
4. Varicella zoster -viruksen (VZV) vasta-aineiden esiintyminen tai vähintään yhden annoksen varicella zoster -glykoproteiini E (gE) Shingrix-rokote on annettu vähintään neljä viikkoa ennen hoitoa.
5. EBV-vasta-aineiden esiintyminen.

6. Elinten ja luuytimen toiminta

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 2000/uL.
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 150 000/uL.
   • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 1000/uL.
   • Seerumin immunoglobuliini G (IgG) ≥ 500 mg/dl.
   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl.

   • Riittävä munuaisten, maksan, keuhkojen ja sydämen toiminta määritellään seuraavasti:

     • Kreatiniini ≤ 2 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma (arvioitu Cockcroft Gault -yhtälöllä) ≥ 60 ml/min.
     • Seerumin alaniinitransaminaasi (ALT)/aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 normaalin ylärajaa (ULN).
     • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl, paitsi koehenkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä
     • Sydämen ejektiofraktio ≥ 40 %, ei näyttöä fysiologisesti merkittävästä perikardiaalista effuusiota ECHO:n mukaan eikä kliinisesti merkittäviä EKG-löydöksiä.
     • Perustason happisaturaatio > 94 % huoneilmasta.

7. Testaus varten

   • Hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBc Ab)
   • Hepatiitti C -vasta-aine (HCV Ab)
   • Hepatiitti B -pinta-antigeeni (Hep B surf. AG)
   • HIV 1&2 Ab
   • Syfilis-näyttö
   • Ihmisen T-solulymfotrooppinen virus (HTLV) Ab I & II
   • Nukleiinihappotestimultipleksi (NAT MPX) HIV:lle, HCV:lle, HBV:lle
   • Herpes Simplex Virus 1 & 2 IgG-paneeli
   • Varicella-zoster (VZ) IgG
   • Sytomegalovirus (CMV) Total Ab

   Sen on oltava seronegatiivinen HIV-1-RNA-polymeraasiketjureaktion (PCR) suhteen; HIV 1 ja HIV 2 Ab (vasta-aine); HTLV-1 ja HTLV-2 Ab; PCR+ tai negatiivinen pinta-antigeeni hepatiitti B:lle; negatiivinen Treponema pallidum -vasta-aineen syfilis-seulonnalle; ja negatiivinen HIV-1- ja C-hepatiitti nukleiinihappotestillä (NAT) 40 päivän kuluessa afereesitoimenpiteistä.

8. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti, koska ne voivat aiheuttaa vaarallisia/tuntemattomia vaikutuksia sikiöön. Naisia, joille on tehty kohdun poisto tai jotka ovat olleet postmenopausaalisilla vähintään 2 vuotta, ei katsota olevan hedelmällisessä iässä.
9. Ehkäisy: Koehenkilöiden, jotka voivat tulla raskaaksi tai lapsiksi, on oltava halukkaita harjoittamaan erittäin tehokasta ehkäisyä tähän tutkimukseen ilmoittautumisesta lähtien ja koko tutkimusjakson ajan, joka on 12 kuukautta CAR T-soluinfuusion saamisen jälkeen.
10. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Potilaiden tulee olla allekirjoittaneet tietoinen suostumus osallistuakseen tutkimukseen.

11. Riittävä elintoimintokriteeri hyväksyttävillä numeerisilla alueilla:

    • Systolinen verenpaine (mmHg) ≥ 100 ja ≤ 150
    • Diastolinen verenpaine (mmHg) ≥ 60 ja ≤ 90
    • Koehenkilön turvallisuuden ja vakauden varmistamiseksi jokaisen henkilön, jonka verenpaineen todetaan olevan > 150/90 mm Hg, tulisi olla vakaa verenpainelääkkeillä, joiden verenpaine on toistuvasti ≤150/90 vähintään kuukauden ajan ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
    • Syke ≥ 60 ja ≤ 100 bpm
    • Suun lämpötila ≤ 37,7 C/afebriili
    • Hengitystiheys ≥ 12 ja ≤ 20 bpm

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi neuromyelitis optica spektrin häiriö (NMOSD) tai MOG-vasta-aineeseen liittyvä sairaus (MOGAD).
2. Aiempi hoito millä tahansa tutkimusaineella 3 kuukauden tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi. FDA:n valtuuttamia aineita vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n (SARS-CoV-2) ehkäisyyn tai hoitoon ei pidetä tutkittavana.
3. Minkä tahansa DMT:n aloitus afereesin päättymisen ja lymfodepletion (LD) kemoterapian alkamisen välillä. Metyyliprednisolonin käyttö siltahoitoon afereesin ja LD-kemoterapian aloittamisen välillä sallitaan.
4. Aiempi keskushermosto- tai selkäydinkasvain, metabolinen tai tarttuva myelopatian syy, geneettisesti perinnöllinen etenevä keskushermoston häiriö, sarkoidoosi tai ei-MS-taudin etenevä neurologinen tila, joka vaikuttaa kykyyn suorittaa tutkimusarviointeja.
5. Aiempi sytopenia vastaa myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) diagnoosia.
6. Aiempi sirppisoluanemia tai muu hemoglobinopatia.
7. Hyytymishäiriöt määritellään seuraavasti: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 1,5, protrombiiniaika (PT) > 14 sekuntia, osittainen tromboplastiiniaika (PTT) > 45 sekuntia poissulkemiskriteerien mukaan. Potilaat, joilla on positiivisia fosfolipidivasta-aineita, mukaan lukien anti-kardiolipiini tai lupus-antikoagulantti.
8. Sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jota ei saada hallintaan ja/tai joka vaatii sairaalahoitoa tai IV-antimikrobihoitoa 4 viikon sisällä seulonnasta. Yksinkertainen virtsatieinfektio (UTI) ja komplisoitumaton bakteeriperäinen nielutulehdus ovat sallittuja, jos ne reagoivat aktiiviseen hoitoon.
9. Psyykkiset häiriöt tai psykososiaaliset olosuhteet, jotka tätä potentiaalista potilasta hoitavan Stanford Transplant -ryhmän mielestä asettaisivat potilaan kohtuuttoman riskin.
10. Maksakirroosin olemassaolo tai historia.
11. Aiempi pahanlaatuinen kasvain kuin ei-melanooma-ihosyöpä tai karsinooma in situ (esim. kohdunkaula, virtsarakko, rinta), ellei se ole taudista vapaa vähintään 3 vuotta
12. Aktiivinen HIV-infektio, hepatiitti B (HBsAg-positiivinen) tai hepatiitti C-virus (anti-HCV-positiivinen), koska tämän tutkimuksen sisältämä immunosuppressio voi aiheuttaa kohtuuttoman riskin. Aiempi hepatiitti B- tai C-hepatiitti on sallittu, jos viruskuormaa ei voida havaita kvantitatiivisella PCR- ja/tai nukleiinihappotestillä. Hepatiitti B:n pintavasta-aineita hepatiitti B -rokotteen jälkeen ei pidetä todisteena aiemmasta infektiosta.
13. Keskushermoston (CNS) häiriö, kuten aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, MS-tautiin liittymätön pikkuaivotauti, jotka tutkijan arvion mukaan voivat heikentää kykyä arvioida neurotoksisuutta.
14. Aiemmin sydäninfarkti, sydämen angioplastia tai stentointi, epästabiili angina pectoris tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus (kontrolloimaton sydämen vajaatoiminta) 4 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta. Koehenkilöt, joilla on stabiili sydänsairaus ja jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit, ovat sallittuja.
15. Koehenkilöt, jotka saavat antikoagulaatiohoitoa tai henkilöt, jotka käyttävät samanaikaisesti verihiutaleiden toimintaa estäviä aineita.
16. Aiempi Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus, joka vaati jatkuvaa systeemistä immunosuppressiota/systeemistä sairautta modifioivia aineita 2 vuoden aikana ennen tutkimukseen osallistumista.
17. Primaarinen immuunipuutosairaus
18. Tutkijan arvion mukaan tutkittava ei todennäköisesti suorita tutkimussuunnitelman edellyttämiä opintokäyntejä tai toimenpiteitä, mukaan lukien seurantakäynnit, tai täytä osallistumisen tutkimusvaatimuksia.
19. Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio jollekin tässä tutkimuksessa käytetystä aineesta. Tämä sisältää vasta-aiheet tai hengenvaaralliset allergiat, yliherkkyys tai intoleranssi KYV-101:lle tai sen apuaineille, mukaan lukien dimetyylisulfoksidi; bendamustiini; tai tosilitsumabi.
20. Mikä tahansa sairaus, joka tutkijan arvion mukaan todennäköisesti häiritsee tutkimushoidon turvallisuuden tai tehokkuuden arviointia.
21. Aikaisempi hoito kokonaislymfaattisella säteilyllä tai mitoksantronilla, joka on yli 36 mg/m2 kumulatiivinen annos
22. Aikaisempi hoito autologisella hematopoieettisella kantasolusiirrolla tai aiempi soluimmunoterapia (esim. CAR T) tai mihin tahansa kohteeseen suunnattu geeniterapia.
23. Aiempi hoito anti-CD20+ monoklonaalisella vasta-ainehoidolla 9 kuukauden sisällä tutkimuksen aloittamisesta. Ennen glatirameeriasetaatilla, interferoni-beetalla ja fumaraateilla tapahtuvaa käsittelyä vaaditaan 30 päivän huuhtelu. Sfingosiini-i-fosfaattimodulaattorit ja natalitsumabi vaativat 60 päivän pesun. Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa mitoksantronihoitoa, eivät kuulu aiemmasta kumulatiivisesta annoksesta huolimatta.
24. Aiempi kiinteiden elinsiirtojen historia

25. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien:

    • a. Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) 6 kuukauden sisällä ennen afereesia.
    • b. New York Heart Associationin (NYHA) vaiheen III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
    • c. Aiemmin kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkea-asteinen eteiskammiokatkos (AV).
    • d. Aiempi vakava ei-kemiallinen kardiomyopatia.
    • e. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <45 % arvioituna kaikukardiogrammilla (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA) (suoritettu ≤ 8 viikon afereesilla).
    • f. Systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) aktiiviset, nykyiset sydämen ilmenemismuodot, mukaan lukien perikardiitti, perikardiaalinen effuusio ja sydänlihastulehdus.
26. Aikaisempi splenektomiahistoria
27. Aiemmin kohtalainen tai keskivaikeaa pahempi astma tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD)
28. Korjattu QT-aika (QTc) > 450 ms miehillä tai > 470 ms naisilla
29. Potilaat, joilla on sydänläppäsairaus (regurgitaatio, ahtauma tai atresia

30. Kohtalainen tai pahempi munuaisten vajaatoiminta kriteerien mukaan

    • Vaihe 1: Munuaisvaurio normaalilla tai kohonneella GFR:llä (>90 ml/min/1,73) m^2).
    • Vaihe 2: GFR:n lievä lasku (60-89 ml/min/1,73 m^2).
    • Vaihe 3a: GFR:n kohtalainen väheneminen (45-59 ml/min/1,73 m^2).
    • Vaihe 3b: GFR:n kohtalainen väheneminen (30-44 ml/min/1,73 m^2).
    • Vaihe 4: GFR:n vakava lasku (15-29 ml/min/1,73 m^2).
    • Vaihe 5: Munuaisten vajaatoiminta (GFR < 15 ml/min/1,73 m^2 tai dialyysi)
31. Aiemmin saanut Mavencladia, mutta huumeiden poistumisaika on ≤9 kuukautta.