Une étude sur la thérapie par cellules T du récepteur d'antigène chimérique anti-CD19 (CD19 CAR T), chez des sujets atteints de formes non récidivantes et progressives de sclérose en plaques

Critère d'intégration:

1. Le patient est âgé de ≥ 18 ans et ≤ 55 ans au moment de la visite de dépistage.
2. Diagnostic de SEP selon les critères McDonald 2017.
3. SEP progressive selon les critères phénotypiques de la SEP de Lublin en 2014.
4. Présence d'anticorps contre le virus varicelle-zona (VZV) ou achèvement d'au moins une dose du vaccin Shingrix contre la varicelle-zona glycoprotéine E (gE) au moins quatre semaines avant le traitement.
5. Présence d'anticorps anti EBV.

6. Fonction des organes et de la moelle

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 2000/uL.
   • Numération plaquettaire ≥ 150 000/uL.
   • Nombre absolu de lymphocytes ≥ 1000/uL.
   • Immunoglobuline sérique G (IgG) ≥ 500 mg/dL.
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL.

   • Fonction rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate définie comme :

     • Créatinine ≤ 2 mg/dL ou clairance de la créatinine (telle qu'estimée par l'équation Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min.
     • Alanine transaminase sérique (ALT) / aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 limite supérieure de la normale (LSN).
     • Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dl, sauf chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert
     • Fraction d'éjection cardiaque ≥ 40 %, aucun signe d'épanchement péricardique physiologiquement significatif tel que déterminé par un ECHO et aucun résultat ECG cliniquement significatif.
     • Saturation de base en oxygène > 94 % dans l'air ambiant.

7. Test pour

   • Anticorps de base de l’hépatite B (HBc Ab)
   • Anticorps contre l'hépatite C (HCV Ab)
   • Antigène de surface de l'hépatite B (Hep B surf. AG)
   • VIH 1 et 2 Ac
   • Dépistage de la syphilis
   • Virus lymphotrope à cellules T humaines (HTLV) Ab I et II
   • Test d'acide nucléique multiplex (NAT MPX) pour le VIH, le VHC et le VHB
   • Panel IgG Herpès Simplex Virus 1 & 2
   • IgG Varicelle-Zona (VZ)
   • Ab total du cytomégalovirus (CMV)

   Doit être séronégatif pour la réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'ARN du VIH-1 ; VIH 1 et VIH 2 Ab (anticorps) ; Ac HTLV-1 et HTLV-2 ; PCR+ ou antigène de surface négatif pour l'hépatite B ; négatif au dépistage de la syphilis des anticorps Treponema pallidum ; et négatif pour le VIH-1 et l'hépatite C par test d'acide nucléique (NAT) dans les 40 jours suivant les procédures d'aphérèse.

8. Les femmes en âge de procréer ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif en raison des effets potentiellement dangereux/inconnus sur le fœtus. Les femmes qui ont subi une hystérectomie ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme étant en âge de procréer.
9. Contraception : les sujets en âge de procréer ou de devenir père doivent être disposés à pratiquer un contrôle des naissances très efficace dès le moment de leur inscription à cette étude et pendant toute la période d'étude, soit 12 mois après avoir reçu la perfusion de cellules CAR T.
10. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. Les patients doivent avoir signé un consentement éclairé pour participer à l'essai.

11. Critère de signe vital adéquat avec des plages numériques acceptables de :

    • Pression artérielle systolique (mmHg) ≥ 100 et ≤ 150
    • Pression artérielle diastolique (mmHg) ≥ 60 et ≤ 90
    • Pour garantir la sécurité et la stabilité du sujet, tout sujet présentant une TA > 150/90 mm Hg doit être stable sous traitement antihypertenseur avec une TA répétée ≤ 150/90 pendant au moins un mois avant l'inscription à l'étude.
    • Fréquence cardiaque ≥ 60 et ≤ 100 bpm
    • Température buccale ≤ 37,7 C/afébrile
    • Fréquence respiratoire ≥ 12 et ≤ 20 bpm

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de trouble du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD) ou de maladie associée aux anticorps MOG (MOGAD).
2. Traitement préalable avec n'importe quel agent expérimental dans les 3 mois ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue. Les agents autorisés par la FDA pour la prévention ou le traitement du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) ne sont pas considérés comme expérimentaux.
3. Initiation de tout DMT entre la fin de l'aphérèse et le début de la chimiothérapie de lymphodéplétion (LD). L'utilisation de la méthylprednisolone pour le traitement de transition entre l'aphérèse et le début de la chimiothérapie LD sera autorisée.
4. Antécédents de tumeur du SNC ou de la moelle épinière, cause métabolique ou infectieuse de myélopathie, trouble progressif du SNC héréditaire, sarcoïdose ou maladie neurologique progressive non liée à la SEP affectant la capacité à effectuer des évaluations d'étude.
5. Antécédents de cytopénie compatibles avec le diagnostic de syndrome myélodysplasique (SMD).
6. Antécédents de drépanocytose ou autre hémoglobinopathie.
7. Anomalies de la coagulation définies par : rapport international normalisé (INR) > 1,5, temps de prothrombine (PT) > 14 secondes, temps de céphaline (PTT) > 45 secondes par rapport aux critères d'exclusion. Patients présentant des anticorps antiphospholipides positifs, y compris un anti-cardiolipine ou un anticoagulant lupique.
8. Présence d'une infection fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée et/ou nécessitant une hospitalisation ou un traitement par antimicrobiens IV dans les 4 semaines suivant le dépistage. Une infection simple des voies urinaires (IVU) et une pharyngite bactérienne non compliquée sont autorisées si elles répondent à un traitement actif.
9. Trouble(s) psychiatrique(s) ou circonstance(s) psychosociale(s) qui, de l'avis de l'équipe de Stanford Transplant s'occupant de ce patient potentiel, exposerait le patient à un risque inacceptable.
10. Présence ou antécédents de cirrhose du foie.
11. Antécédents de tumeur maligne autre qu'un cancer de la peau autre qu'un mélanome ou un carcinome in situ (par ex. col de l'utérus, vessie, sein) sauf si indemne de maladie depuis au moins 3 ans
12. Infection active par le VIH, l'hépatite B (AgHBs positif) ou le virus de l'hépatite C (anti-VHC positif) car l'immunosuppression contenue dans cette étude peut présenter un risque inacceptable. Des antécédents d'hépatite B ou d'hépatite C sont autorisés à condition que la charge virale soit indétectable par PCR quantitative et/ou test d'acide nucléique. Les anticorps anti-hépatite B découverts à la suite d’une vaccination contre l’hépatite B ne sont pas considérés comme une preuve d’une infection antérieure.
13. Troubles du système nerveux central (SNC) tels qu'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, démence, maladie cérébelleuse sans rapport avec la SEP qui, de l'avis de l'investigateur, peut altérer la capacité d'évaluer la neurotoxicité.
14. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose de stent, d'angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative (insuffisance cardiaque congestive incontrôlée) dans les 4 mois suivant l'inscription. Les sujets atteints d'une maladie cardiaque stable répondant aux critères d'inclusion sont autorisés.
15. Sujets recevant un traitement anticoagulant ou sujets utilisant de manière concomitante des agents antiplaquettaires.
16. Antécédents de maladie de Crohn, de polyarthrite rhumatoïde, de lupus systémique nécessitant une immunosuppression systémique continue/agents modificateurs de la maladie systémique dans les 2 ans précédant l'inscription à l'essai.
17. Une maladie d’immunodéficience primaire
18. De l'avis de l'investigateur, il est peu probable que le sujet effectue les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi, ou se conforme aux exigences de l'étude pour la participation.
19. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude. Cela inclut les contre-indications ou les allergies potentiellement mortelles, l'hypersensibilité ou l'intolérance au KYV-101 ou à ses excipients, y compris le diméthylsulfoxyde ; Bendamustine; ou le tocilizumab.
20. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du traitement à l'étude.
21. Traitement antérieur par irradiation lymphoïde totale ou mitoxantrone dépassant la dose cumulée de 36 mg/m2
22. Traitement antérieur par greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques ou antécédents d'immunothérapie cellulaire (par ex. CAR T) ou thérapie génique dirigée vers n’importe quelle cible.
23. Traitement préalable par anticorps monoclonal anti-CD20+ dans les 9 mois suivant le début de l'essai. Un sevrage de 30 jours sera nécessaire pour un traitement préalable avec de l'acétate de glatiramère, de l'interféron bêta et des fumarates. Un sevrage de 60 jours sera nécessaire pour les modulateurs de la sphingosine-i-phosphate et le natalizumab. Sont exclus les patients ayant reçu un traitement antérieur par mitoxantrone, quelle que soit la dose cumulée antérieure.
24. Antécédents de transplantation d’organes solides

25. Insuffisance cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative, notamment :

    • un. Angor instable ou infarctus du myocarde ou pontage aorto-coronarien (PAC) dans les 6 mois précédant l'aphérèse.
    • b. Insuffisance cardiaque congestive de stade III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
    • c. Antécédents d'arythmie cardiaque cliniquement significative (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut grade.
    • d. Antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère.
    • e. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <45 %, évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou par acquisition multi-gated (MUGA) (réalisée ≤ 8 semaines d'aphérèse).
    • F. Manifestations cardiaques actives et actuelles du lupus érythémateux disséminé (LED), notamment péricardite, épanchement péricardique et myocardite.
26. Antécédents de splénectomie
27. Antécédents d'asthme modéré ou pire que modéré ou de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)
28. Intervalle QT corrigé (QTc) > 450 ms chez les hommes ou > 470 ms chez les femmes
29. Sujets atteints de valvulopathie (régurgitation, sténose ou atrésie)

30. Insuffisance rénale modérée ou plus grave selon des critères

    • Stade 1 : lésions rénales avec DFG normal ou augmenté (>90 mL/min/1,73 m^2).
    • Étape 2 : Légère réduction du DFG (60-89 mL/min/1,73 m^2).
    • Stade 3a : réduction modérée du DFG (45-59 mL/min/1,73 m^2).
    • Stade 3b : réduction modérée du DFG (30-44 mL/min/1,73 m^2).
    • Stade 4 : réduction sévère du DFG (15-29 mL/min/1,73 m^2).
    • Stade 5 : Insuffisance rénale (DFG < 15 mL/min/1,73 m^2 ou dialyse)
31. Mavenclad a déjà été reçu, mais l'élimination du médicament est ≤ 9 mois.