CARTIMMUNE: KYV-101 の投与を受けた自己免疫疾患患者の研究 (CARTIMMUNE)

包含基準

特発性炎症性筋症（皮膚筋炎、抗合成酵素症候群、免疫介在性壊死性筋症、多発性筋炎を含む）

1. 2017 ACR/EULARによると、皮膚筋炎、抗合成酵素ミオパチー、免疫介在性壊死性ミオパチー（抗HMGCoRミオパチー、抗SRPミオパチーを含む）、多発性筋炎を含む、可能性の高いまたは確実な（>55%）特発性炎症性ミオパチーの診断特発性炎症性筋疾患の分類基準 (Lundberg、Tjarnlund et al. 2017)。

2. 疾患の重症度および最小コアセット測定基準：MMT-8スコア<136/150、以下のうち少なくとも2つの他の異常なコアセット測定値（CSM）がある：

   • 患者全体の VAS が 1 ～ 10 のスケールで 3 以上である (付録 3)。
   • 医師の全体的な VAS が 1 ～ 10 のスケールで 3 以上である (付録 4)。
   • 全体的な筋外活動スコア ≥2 cm (付録 5)。
   • 筋肉酵素（CK、AST、ALT、アルドラーゼ、LDH）の少なくとも 1 つが正常の上限値の 1.5 倍を超える上昇（付録 6）。
   • HAQ-DI≧0.25（付録7）。

3. 以下のいずれかの活動性疾患:

   • クレアチンキナーゼ ≥4×ULN。
   • CDASI活性≧6のような皮膚筋炎の活動性発疹(付録8)。
   • 過去6か月以内の活動性筋炎のMRIによる証拠。
   • 過去 6 か月以内の活動性筋炎の EMG 上の証拠。
   • 過去6か月以内の活動性筋炎の筋生検の証拠

4. スクリーニング時または文書化された病歴により、事前に指定されたリスト（表 3）に従って 1 つの筋炎特異的または筋炎関連自己抗体が陽性。ただし、筋炎特異的抗体の陽性検査を受ける必要がない DM 患者は除く。

   表 3. 事前に指定された自己抗体のリスト

   筋炎特異的: 標的抗原 • 抗 ARS: ..

   • Anti-Jo-1: ヒスチジル tRNA シンテターゼ
   • 抗 HA/YRS: チロシル tRNA シンセターゼ
   • Anti-Zo: フェニルアラニル tRNA シンテターゼ
   • 抗 EJ: グリシル tRNA シンテターゼ
   • 抗 PL-7: スレオニル tRNA シンセターゼ
   • 抗 OJ: イソロイシル tRNA シンセターゼ
   • 抗KS: アスパラギニルtRNA合成酵素
   • 抗 PL-12: アラニル tRNA シンセターゼ
   • 抗 Mi-2: ヌクレオソーム リモデリング デアセチラーゼ複合体
   • 抗TIF1ガンマ;転写仲介因子1
   • 抗 MDA5: 黒色腫分化関連タンパク質 5
   • 抗 SAE: 小さなユビキチン様修飾因子活性化酵素
   • 抗NXP2: 核マトリックスタンパク質2
   • Anti-SRP: 信号認識粒子
   • 抗 HMGCR: 3ヒドロキシ-3メチルグルタリル CoA レダクターゼ
5. 難治性疾患：グルココルチコイドおよび少なくとも2つの非グルココルチコイド免疫抑制療法に対する以前の失敗（または不耐症）を有する対象。 投薬の適切な試験とは、少なくとも12週間の治療または中止を必要とする不耐症/副作用として定義されます。

びまん性皮膚全身性硬化症

1. 2013 ACR/EULAR 分類基準に従って、合計スコアが 9 以上で、全身性硬化症として分類されました。

2. 以下のような臨床疾患:

   • びまん性皮膚SScとして分類されます。
   • 最初の非レイノーの兆候または症状から 6 年以内。

   • 活動性疾患は次のように定義されます。

     • MRSS ≥16 で、過去 6 か月以内に以下の 1 つ以上を有する：

       • MRSS の 3 単位以上の増加
       • 2 mRSS ユニット以上の 1 つの新しい身体領域の関与
       • 1 mRSS ユニット以上の 2 つの新しいボディ領域。 または

     • 以下の基準をすべて満たす進行性ILD

       * シクロホスファミド、メトトレクステート、MMF/ミコフェノール酸、ニンテダニブ、リツキシマブ、またはトシリズマブを含む少なくとも 1 つの治療に対する不十分な反応または不耐性。

かつ次のいずれか:

• HRCT OR での進行の証拠
• FVC<80% または DLCO<80%、または FVC 10% 低下の証拠 (絶対低下)/FVC 低下 5% ～ 9% および DLCO 15%

SLE関連腎炎

1. SLE の臨床診断は、2019 年欧州リウマチ連盟 (EULAR)/米国リウマチ学会 (ACR) の分類基準と一致しています。

2. 改訂された ISN/RPS 基準による活動性、生検で証明された増殖性 LN クラス III または IV (Krassanairawiwong、2021: DOI: 10.1007/s11255-020-02732-3)。

   • 膜状変化の重複は許可されます。

   • 生検はスクリーニング前またはスクリーニング中に 12 か月以内に行われなければなりません。

   • また、以下の科目は除外されます。

     o 重大な慢性化は次のように定義されます: > 50% の糸球体に全体的な硬化症がある

     o 腎生検で50%の間質線維症

     o 2018 年改訂版国際腎臓学会 (ISN)/腎病理学会 (RPS) mNIH 慢性指数 (CI) ≥5。

3. 2つ以上の従来の治療法による少なくとも6か月の治療後の不十分な反応（尿タンパク質≧1.5 g/24時間 - またはスポットuPCRによる同等の値であるが、7 g/24時間またはスポットuPCRによる同等の値ではない）。ベリムマブ、カルシニューリン阻害剤、CYC、ミコフェノール酸モフェチル/ミコフェノール酸、オビヌツズマブ、またはリツキシマブに限定されます。
4. CYCベースの治療による治療後の活動性疾患 ANCA関連血管炎 1. 2022 ACR/EULAR分類基準によるGPAまたはMPAの診断。

2. スクリーニング時または文書化された病歴による血清 PR3-ANCA または MPO-ANCA 陽性。

3. 疾患活動性/経過は次のとおりです。

• 過去60日以内のBVAS/WG ≥3（「発熱」または「紫斑」のBVAS-WG項目は含まない）（付録9）：

  • グルココルチコイドおよびシクロホスファミドまたはリツキシマブのいずれかを少なくとも4か月間投与しても持続的寛解を達成できなかった被験者、または
  • 代替治療に対する不耐性または禁忌、または

• 難治性疾患は次のように定義されます。

  • -免疫抑制剤による治療にもかかわらず、AAVの繰り返し（>2回）の再発の病歴がある対象、または
  • 適切なコントロールを維持するために、（研究者の判断による）許容できない用量のグルココルチコイドの長期および/または反復コースを必要とする被験者。

その他の包含基準 被験者はスクリーニング手順の前に書面による ICF に署名しなければなりません。

1. 被験者は18歳以上である必要があります。
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 2。

3. 以下の表に示す適切な臓器機能。

   血液学

   - 輸血サポートなしでヘモグロビン ≥8.5 g/dl

   • 血小板 ≥100,000/uL (臨床検査前 7 日以内の輸血サポートなし)。
   • 絶対リンパ球数 (ALC) ≥800/uL (検出可能な循環 B 細胞: >5 細胞/mL)
   • 正常範囲 (WNL) 内の絶対好中球数 (ANC)

   肝臓 - ASTおよびALT ≤1.5×正常上限(ULN)

   - 正常範囲内の総ビリルビン (WNL) ;ただし、ギルバート症候群などの先天性ビリルビン血症の被験者は除く（この場合、直接ビリルビン≤1.5×ULNが必要）

   腎臓 - クレアチニン クリアランス 推定糸球体濾過速度 ≥45 mL/min/1.73 m2 (CKD-EPI クレアチニン計算式により測定)

   心臓 - 左心室駆出率 (LVEF) ≥ 40% が ECHO/MUGA によって確認される

   a スクリーニング時の包含基準を満たす被験者については、ヘモグロビンレベル≧8.0 g/dLを維持するために必要に応じてスクリーニング後に赤血球の輸血が許可されます。

1. 妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時およびリンパ除去化学療法の前に、高感度血清妊娠検査薬 (β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン [β-hCG]) を使用して、スクリーニング時に妊娠検査が陰性でなければなりません。

2. 妊娠可能な男性の性的パートナーを持つ妊娠の可能性のある女性被験者は、非常に効果的な避妊方法（一貫して正しく使用した場合の失敗率は年間 1% 未満）、具体的には 2 つの避妊方法を使用することに同意しなければならず、そのうちの 1 つはバリア方法でなければなりません。 、ICFに署名した時からKYV-101注入の1年後まで。 非常に効果的な避妊方法の例は次のとおりです。

   • -対象者また​​は男性対象の女性パートナーが研究全体を通じて同じ治療を継続する予定であり、それを使用している場合に限り、排卵の阻害に関連するホルモン避妊法（例、経口、挿入、注射、埋め込み、経皮）の確立された使用。効果を確実にするために、適切な期間ホルモン避妊薬を服用してください。
   • 銅を含む子宮内器具または子宮内ホルモン置換システムを正しく配置する。
   • 精管切除後の射精液に精子が存在しない男性の不妊手術。
   • 女性の不妊手術（両側卵管結紮術/両側卵管切除術または両側卵管閉塞術（閉塞が確認されている場合））。
   • 性的禁欲は、すべての異性間性交（治験治療に伴うリスクの全期間を含む）を完全かつ持続的に控えることと定義され、これが被験者の好みかつ通常のライフスタイルである場合にのみ、避妊の必要性を回避する可能性があります。
3. 男性被験者は、外科的に不妊手術を受けていない場合、ICFへの署名時からKYV-101点滴の1年後まで、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければなりません。
4. 女性と男性は、ICF に署名した時点から KYV-101 点滴を受けてから少なくとも 1 年後まで、それぞれ卵子 (卵子、卵母細胞) または精子を提供しないことに同意する必要があります。

除外基準

自己免疫疾患関連の除外基準

特発性炎症性ミオパチー

1. ａ．以下のいずれかの証拠:

   • 以下の基準のいずれかによる重度の筋肉損傷:

     o 筋炎グローバルダメージインデックス (MDI) ≥5。

     o MRI で上肢または下肢の重度の近位筋萎縮。

     o 臨床検査による上肢または下肢の重度の近位筋萎縮。

     ○ 自宅では車椅子で生活している。

     o MMT-8 ≤80。

   • MDA5陽性の急速に進行する疾患（酸素補給を必要としない安定したILDの被験者が対象となる）。
   • 封入体筋炎（IBM）、がん関連筋炎（がん罹患後2年以内に診断された筋炎）、薬剤性筋疾患、アミロイド筋症、筋ジストロフィー、代謝性筋疾患、筋炎など、適応症以外の筋肉の炎症や筋障害の所見シェーグレン症候群を除く、別の全身性自己免疫リウマチ性疾患（重複筋炎）との重大な重複の状況において。
   • O2療法および/またはFVCが予測値の45%以下を必要とするILD患者。
   • 医師による患者の十分な評価を妨げる、IIM 以外の全身性の重度の筋骨格または神経筋の状態。

   びまん性皮膚全身性硬化症 1.b. 次のいずれかの件名:

   • 以下のいずれかに該当する ILD 患者 o O2 療法を必要とする患者、および/またはスクリーニング時の FVC が予測値の 45% 以下、または DLCO が予測値の 40% 以下

     • その後の RHC で PAH が示されない場合を除き、推定 RVSP または 45 mmHg 以上、または右心房または心室の拡大または拡張として定義される PAH の証拠。
     • PAH 特異的治療を必要とする右心カテーテル検査の PAH。
   • 過去6か月以内の胃前庭部血管拡張症（GAVE）に関連した活動性出血。
   • 完全非経口栄養（TPN）を必要とする胃腸運動障害。
   • 登録前1年以内の腎危機。
   • -登録前6か月以内の心膜タンポナーデ。
   • -登録前3か月以内に指潰瘍の活動性感染症がある。
   • 現在の指の壊疽

   SLE関連腎炎 1.c. 次のいずれかの件名:

   ・急速に進行する糸球体腎炎の証拠（登録前３ヶ月以内の血清クレアチニンの２倍として定義される）。

   • 脳炎、脳血管障害（CVA）、および発作を含む重度の中枢神経系狼瘡の病歴または現在活動中。 神経内科医およびリウマチ専門医によって評価された活動性精神神経性狼瘡の存在（スクリーニング時またはスクリーニング期間中）。

   • 安定した用量の利尿薬では十分に制御できない体積過負荷のある患者

   ANCA関連血管炎 1.d. 以下のANCA関連血管炎の急性症状のいずれかを患っている対象: • 肺換気補助を必要とする肺胞出血。 • 呼吸不全

   • 脊髄病変

   • 脳卒中の略語: CNS=中枢神経系。 CVA=脳血管障害。 DLCO = 一酸化炭素に対する肺の拡散能力。 FVC=努力肺活量。 ILD=間質性肺疾患。 MDI=筋炎損傷指数。 MRI=磁気共鳴画像法。 PAH=肺動脈性肺高血圧症。 RHC=右心カテーテル挿入; RSVP=右心室収縮期圧

   その他の除外基準

1. 細胞免疫療法（CAR Tなど）または任意の標的を対象とした遺伝子治療製品による以前の治療。
2. B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性およびポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によって確認されたC型肝炎血清学（薬物療法で治癒したC型肝炎を除く）。 HBs抗原陰性かつB型肝炎コア抗体（HBc）陽性でDNAが検出できない被験者も研究に参加できるが、B型肝炎ウイルス（HBV）DNAの定期的なモニタリングが必要となる。
3. 血清学的検査でヒト免疫不全ウイルス (HIV) が陽性。
4. 原発性免疫不全。
5. -免疫抑制療法を必要とする標的疾患以外の他の自己免疫疾患の病歴。
6. 脳卒中、発作、認知症、パーキンソン病、協調運動障害、小脳疾患、精神病、不全麻痺、失語症、および研究者が被験者のリスクを高めると考えるその他の神経疾患の既往がある場合。
7. 標的疾患状態の中枢神経系症状、すなわち特発性炎症性ミオパチー、びまん性皮膚全身性硬化症、SLE、ANCA関連血管炎を有する被験者。

8. 以下を含む心機能障害または臨床的に重大な心疾患：

   ａ． -白血球除去前6か月以内の不安定狭心症、心筋梗塞、または冠動脈バイパス移植（CABG）。

   b.ニューヨーク心臓協会 (NYHA) のステージ III または IV のうっ血性心不全。 c. -臨床的に重大な不整脈（例、心室頻拍）、完全な左脚ブロック、高度な房室（AV）ブロックの病歴。

   d. -重度の虚血性または非虚血性心筋症の病歴。 e.心エコー図（ECHO）またはマルチゲート収集（MUGA）スキャンで評価した左心室駆出率（LVEF）<45%（白血球除去療法を8週間以内に実施）。

9. 以下の例外を除き、以前または同時に悪性腫瘍を患っている場合:

   1. 適切に治療された基底細胞癌または扁平上皮癌（スクリーニングの前に適切な創傷治癒が必要です）。
   2. 子宮頸部または乳房の上皮内癌で、スクリーニング前の少なくとも 3 年間に治癒的治療が行われ、再発の証拠がない。
   3. 完全に切除または治療され、スクリーニング前の少なくとも 5 年間完全寛解状態にある原発悪性腫瘍。

10. 研究者の判断により、許容できない安全性リスクを引き起こしたり、研究手順や結果に干渉したり、治験実施計画書の遵守を損なったりする可能性がある、重篤な病状および/または管理されていない病状。以下のようなもの。

    1. 活動性、制御不能のウイルス、細菌または全身性真菌感染症（ヒトT細胞リンパ指向性ウイルス[HTLV]、ヒトポリオーマウイルス2[JCウイルス]、または梅毒を含む）。または最近の繰り返しの感染歴。
    2. 酸素飽和度を維持するための酸素補給の必要性。
    3. 認知症または精神状態の変化の臨床的証拠。
    4. 登録前6か月以内の血栓塞栓性イベント
11. 脱毛症、疲労、吐き気、便秘を除き、以前の治療法による継続中の毒性がベースラインレベルまたはグレード1以下に解消されていない。
12. -白血球除去前の4週間以内に計画された大手術、またはKYV-101投与後4週間以内に計画された大手術。 KYV-101投与後4週間後に予定される手術については、治験責任医師と相談してください。
13. KYV-101またはジメチルスルホキシドを含むその賦形剤に対する禁忌または生命を脅かすアレルギー、過敏症、または不耐症。あるいはシクロホスファミド、フルダラビン、あるいはトシリズマブ。
14. 妊娠中または授乳中。または、KYV-101点滴を受けてから1年以内に妊娠、授乳、または子供の父親になる予定がある。