CARTIMMUNE: Studie pacientů s autoimunitními chorobami, kteří dostávají KYV-101 (CARTIMMUNE)

Kritéria pro zařazení

Idiopatická zánětlivá myopatie (včetně dermatomyozitidy, antisyntetázového syndromu, imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie a polymyozitidy)

1. Diagnóza pravděpodobné nebo definitivní (>55 %) idiopatické zánětlivé myopatie, včetně dermatomyositidy, antisyntetázové myopatie, imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (včetně anti-HMGCoR-myopatie, anti-SRP myopatie), polymyositidy, podle 2017 ACR/EULAR Klasifikační kritéria pro idiopatické zánětlivé myopatie (Lundberg, Tjarnlund et al. 2017).

2. Závažnost onemocnění a kritéria minimálního základního souboru měření: Skóre MMT-8 <136/150, s alespoň 2 dalšími abnormálními základními opatřeními (CSM) z následujících:

   • Globální VAS pacienta≥3 na stupnici 1-10 (Příloha 3).
   • Globální VAS lékaře ≥3 na stupnici 1-10 (Příloha 4).
   • Celkové skóre extramuskulární aktivity ≥2 cm (Příloha 5).
   • Zvýšení alespoň jednoho ze svalových enzymů (CK, AST, ALT, aldoláza, LDH) >1,5násobek horní hranice normálu (příloha 6).
   • HAQ-DI≥0,25 (příloha 7).

3. Aktivní onemocnění podle jednoho z následujících:

   • Kreatinkináza ≥4×ULN.
   • Aktivní vyrážky dermatomyozitidy s aktivitou CDASI ≥6 (Příloha 8).
   • Důkaz na MRI aktivní myositidy za posledních 6 měsíců.
   • Důkazy o EMG aktivní myositidy za posledních 6 měsíců.
   • Svalová biopsie důkaz aktivní myositidy během posledních 6 měsíců

4. Pozitivní při screeningu nebo na základě zdokumentované anamnézy na jednu autoprotilátku specifickou pro myositidu nebo spojenou s myozitidou na předem specifikovaný seznam (tabulka 3), s výjimkou pacientů s DM, kteří nemusí mít pozitivní test na protilátku specifickou pro myositidu.

   Tabulka 3. Předem specifikovaný seznam autoprotilátek

   Specifická myositida: Cílový antigen • Anti-ARS: ..

   • Anti-Jo-1: histidyl-tRNA syntetáza
   • Anti-HA/YRS: Tyrosyl-tRNA syntetáza
   • Anti-Zo: Fenylalanyl-tRNA syntetáza
   • Anti-EJ: Glycyl-tRNA syntetáza
   • Anti-PL-7: Threonyl-tRNA syntetáza
   • Anti-OJ: Isoleucyl-tRNA syntetáza
   • Anti-KS: Asparaginyl-tRNA syntetáza
   • Anti-PL-12: Alanyl-tRNA syntetáza
   • Anti-Mi-2: Komplex deacetylázy remodelující nukleozom
   • Anti-TIF1 gama; Transkripční zprostředkující faktor 1
   • Anti-MDA5: Protein spojený s diferenciací melanomu 5
   • Anti-SAE: Malý ubikvitinový modifikátor aktivující enzym
   • Anti-NXP2: Protein jaderné matrice 2
   • Anti-SRP: Částice rozpoznávající signál
   • Anti-HMGCR: 3hydroxy-3-methylglutaryl CoA reduktáza
5. Refrakterní onemocnění: subjekt s předchozím selháním (nebo intolerancí) glukokortikoidů a alespoň dvou neglukokortikoidních imunosupresivních terapií. Adekvátní studie medikace definovaná jako nejméně 12 týdnů terapie nebo intolerance/nežádoucí reakce vyžadující přerušení.

Difuzní kožní systémová skleróza

1. Klasifikováno jako systémová skleróza podle klasifikačních kritérií ACR/EULAR 2013 s celkovým skóre ≥9.

2. Klinické onemocnění takto:

   • Klasifikováno jako difuzní kožní SSc.
   • 6 let nebo méně od prvního non-Raynaudova příznaku nebo symptomu.

   • Aktivní onemocnění definované jako:

     • MRSS ≥16 s v posledních 6 měsících jedním nebo více z následujících:

       • Zvýšení MRSS o ≥3 jednotky
       • Zapojení 1 nové oblasti těla s ≥2 jednotkami mRSS
       • 2 nové oblasti těla s ≥1 jednotkou mRSS. NEBO

     • Progresivní ILD splňující všechna následující kritéria

       * Neadekvátní odpověď nebo intolerance na alespoň jednu léčbu, včetně cyklofosfamidu, metotrextátu, MMF/kyseliny mykofenolové, nintedanibu, rituximabu nebo tocilizumabu.

A jedno z následujících:

• Důkaz progrese na HRCT OR
• FVC <80 % nebo DLCO <80 % nebo důkaz poklesu FVC o 10 % (absolutní pokles)/pokles FVC o 5 % až 9 % a DLCO 15 %

Nefritida související se SLE

1. Klinická diagnóza SLE v souladu s klasifikačními kritérii Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) / American College of Rheumatology (ACR) z roku 2019.

2. Aktivní, biopsií ověřená, proliferativní LN třídy III nebo IV podle revidovaných kritérií ISN/RPS (Krassanairawiwong, 2021: DOI: 10.1007/s11255-020-02732-3).

   • Překrývající se membránové změny jsou povoleny.

   • Biopsie musí být provedena do 12 měsíců před screeningem nebo během screeningu.

   • Dále budou vyloučeny následující předměty:

     o Významná chronicita definovaná jako: > 50 % glomerulů s globální sklerózou

     o 50% intersticiální fibróza při renální biopsii

     o 2018 revidovaná Mezinárodní společnost pro nefrologii (ISN)/Společnost pro renální patologii (RPS) mNIH index chronicity (CI) ≥5.

3. Nedostatečná odpověď (protein v moči ≥1,5 g/24 hodin – nebo ekvivalentní hodnota podle spotového uPCR, ale ne >7 g/24 hodin nebo ekvivalentní hodnota podle spotového uPCR) po nejméně 6 měsících léčby dvěma nebo více konvenčními terapiemi včetně, ale nikoli omezeno na belimumab, inhibitor kalcineurinu, CYC, mykofenolát mofetil/kyselinu mykofenolovou, obinutuzumab nebo rituximab.
4. Aktivní onemocnění po léčbě pomocí terapie založené na CYC ANCA-asociovaná vaskulitida 1. Diagnostika GPA nebo MPA podle klasifikačních kritérií 2022 ACR/EULAR.

2. Pozitivní sérum PR3-ANCA nebo MPO-ANCA při screeningu nebo na základě doložené anamnézy.

3. Aktivita/průběh onemocnění takto:

• BVAS/WG ≥3 během předchozích 60 dnů (bez položek BVAS-WG „horečka“ nebo „purpura“) (Dodatek 9):

  • Subjekty, u kterých se nepodařilo dosáhnout trvalé remise s glukokortikoidy a buď cyklofosfamidem nebo rituximabem podávaným po dobu alespoň 4 měsíců, NEBO
  • Intolerance nebo kontraindikace alternativní léčby NEBO

• Refrakterní onemocnění definované jako:

  • Subjekty s anamnézou opakovaných (>2) relapsů AAV navzdory léčbě imunosupresivy OR
  • Subjekty vyžadující prodloužené a/nebo opakované cykly nepřijatelných dávek (podle úsudku výzkumníka) glukokortikoidů k ​​udržení adekvátní kontroly.

Další kritéria pro zařazení Subjekt musí před jakýmkoliv screeningovým postupem podepsat písemný ICF.

1. Subjekt musí být starší 18 let.
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 2.

3. Přiměřená funkce orgánů podle tabulky níže.

   Hematologie

   - Hemoglobin ≥8,5 g/dl bez jakékoli transfuzní podpory a

   • Krevní destičky ≥100 000/ul (bez transfuzní podpory do 7 dnů před laboratorním testem).
   • Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥800/ul (s detekovatelnými cirkulujícími B buňkami: >5 buněk/ml)
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) v rámci normálních limitů (WNL)

   Jaterní – AST a ALT ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)

   - Celkový bilirubin v normálních mezích (WNL); s výjimkou pacientů s vrozenou bilirubinémií, jako je Gilbertův syndrom (v tomto případě je vyžadován přímý bilirubin ≤1,5×ULN)

   Renální - clearance kreatininu Odhadovaná glomerulární filtrace ≥45 ml/min/1,73 m2 (měřeno pomocí CKD-EPI kreatininové rovnice)

   Srdeční – ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 % potvrzeno ECHO/MUGA

   a Pro subjekty, které splňují kritéria pro zařazení do screeningu, je po screeningu povolena transfuze červených krvinek podle potřeby k udržení hladiny hemoglobinu ≥8,0 g/dl.

1. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test při screeningu s použitím vysoce citlivého sérového těhotenského testu (β-lidský choriový gonadotropin [β-hCG]) při screeningu a před lymfodepleční chemoterapií.

2. Ženy ve fertilním věku, které mají fertilního mužského sexuálního partnera, musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (míra selhání <1 % ročně při důsledném a správném používání), konkrétně 2 forem antikoncepce, z nichž jedna musí být bariérová metoda , od okamžiku podpisu ICF do 1 roku po infuzi KYV-101. Příklady vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují:

   • Zavedené používání hormonálních metod antikoncepce spojené s inhibicí ovulace (např. perorální, zavedená, injekční, implantovaná, transdermální), za předpokladu, že partnerka subjektu nebo mužského subjektu plánuje zůstat na stejné léčbě po celou dobu studie a používala ji hormonální antikoncepce po přiměřenou dobu k zajištění účinnosti.
   • Správně umístěné nitroděložní tělísko obsahující měď nebo nitroděložní systém nahrazující hormony.
   • Mužská sterilizace s nepřítomností spermií v ejakulátu po vasektomii.
   • Ženská sterilizace (bilaterální tubární ligace/bilaterální salpingektomie nebo bilaterální tubární okluzivní výkon (za předpokladu, že okluze byla potvrzena).
   • Sexuální abstinence, definovaná jako úplné a trvalé zdržení se veškerého heterosexuálního styku (včetně po celou dobu rizika spojeného s léčbou ve studii), může odstranit potřebu antikoncepce POUZE v případě, že je to preferovaný a obvyklý životní styl subjektu.
3. Muži, pokud nejsou chirurgicky sterilizováni, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce od okamžiku podepsání ICF až do 1 roku po infuzi KYV-101.
4. Ženy a muži se musí dohodnout, že nebudou darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) nebo spermie, v tomto pořadí, od okamžiku podepsání ICF až do alespoň 1 roku po podání infuze KYV-101.

Kritéria vyloučení

Kritéria vyloučení autoimunitních onemocnění

Idiopatická zánětlivá myopatie

1. A. Důkaz o některé z následujících skutečností:

   • Těžké poškození svalů podle jednoho z následujících kritérií:

     o Myositis Global Damage Index (MDI) ≥5.

     o Závažná atrofie proximálního svalu horní nebo dolní končetiny na MRI.

     o Závažná atrofie proximálního svalu horní nebo dolní končetiny při klinickém vyšetření.

     o Upoutání na invalidní vozík doma.

     o MMT-8 ≤80.

   • MDA5-pozitivní rychle progredující onemocnění (vhodní jsou jedinci se stabilní ILD nevyžadující doplňkový kyslík).
   • Nálezy svalového zánětu nebo myopatie jiné než indikované, jako je myositida s inkluzními tělísky (IBM), myositida spojená s rakovinou (myositida diagnostikovaná do 2 let od rakoviny), myopatie vyvolaná léky, amyloidní myopatie, svalová dystrofie, metabolické myopatie nebo myositida v kontextu významného přesahu s jiným systémovým autoimunitním revmatologickým onemocněním (overlap myositis), kromě Sjögrenova syndromu.
   • Pacienti s ILD vyžadující O2 terapii a/nebo FVC ≤ 45 % předpokládané hodnoty.
   • Generalizované těžké muskuloskeletální nebo nervosvalové stavy jiné než IIM, které brání dostatečnému posouzení pacienta lékařem.

   Difuzní kožní systémová skleróza 1.b. Předmět s některou z následujících položek:

   • Pacienti s intersticiální plicní chorobou s některým z následujících o vyžadujících O2 terapii a/nebo FVC ≤ 45 % předpokládané hodnoty nebo DLCO ≤ 40 % předpokládané hodnoty při screeningu

     • Důkaz PAH, jak je definován jako odhadovaná RVSP nebo ≥45 mmHg nebo zvětšení nebo dilatace pravé síně nebo komory, pokud následná RHC nevykazuje žádnou PAH.
     • PAH při katetrizaci pravého srdce vyžadující specifickou léčbu PAH.
   • Aktivní krvácení související s žaludeční antrální vaskulární ektázií (GAVE) za posledních 6 měsíců.
   • Gastrointestinální dysmotilita vyžadující totální parenterální výživu (TPN).
   • Renální krize do 1 roku před zápisem.
   • Perikardiální tamponáda do 6 měsíců před zařazením.
   • Aktivní infekce vředu na prstech během 3 měsíců před zařazením.
   • Aktuální gangréna prstu

   Nefritida související se SLE 1.c. Předmět s některou z následujících položek:

   • Důkaz rychle progredující glomerulonefritidy (definované jako zdvojnásobení sérového kreatininu během 3 měsíců před zařazením).

   • Těžký lupus CNS v anamnéze nebo v současné době aktivní, včetně cerebritidy, cerebrovaskulární příhody (CVA) a záchvatů. Přítomnost aktivního neuropsychiatrického lupusu podle posouzení neurologem a revmatologem (v době screeningu nebo během období screeningu).

   • Pacienti s objemovým přetížením nedostatečně kontrolovaným stabilní dávkou diuretik

   ANCA-asociovaná vaskulitida 1.d. Subjekt s některým z následujících akutních projevů vaskulitidy spojené s ANCA: • Alveolární krvácení vyžadující podporu plicní ventilace. • Respirační selhání

   • Míšní léze

   • Zkratky mrtvice: CNS=centrální nervový systém; CVA=cerebrální cévní příhoda; DLCO = difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý; FVC = nucená vitální kapacita; ILD=intersticiální plicní onemocnění; MDI=Myositis Damage Index; MRI = zobrazování magnetickou rezonancí; PAH = plicní arteriální hypertenze; RHC = katetrizace pravého srdce; RSVP = systolický tlak pravé komory

   Další kritéria vyloučení

1. Předchozí léčba buněčnou imunoterapií (např. CAR T) nebo produktem genové terapie zaměřeným na jakýkoli cíl.
2. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a sérologie hepatitidy C potvrzené polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) (kromě hepatitidy C vyléčené farmakoterapií); jedinci, kteří jsou HBsAg negativní a jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBc) pozitivní bez detekovatelné DNA, budou povoleni do studie, ale budou vyžadovat pravidelné sledování DNA viru hepatitidy B (HBV).
3. Pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV).
4. Primární imunodeficience.
5. Anamnéza jiných autoimunitních poruch kromě cílového onemocnění vyžadující imunosupresivní léčbu.
6. Anamnéza mrtvice, záchvatu, demence, Parkinsonovy choroby, poruchy koordinačního pohybu, cerebelárních onemocnění, psychózy, parézy, afázie a jakékoli jiné neurologické poruchy, o které se výzkumník domnívá, že by zvýšilo riziko pro subjekt.
7. Subjekty, které mají projevy cílového chorobného stavu v centrálním nervovém systému, tj. idiopatickou zánětlivou myopatii, difuzní kožní systémovou sklerózu, SLE, vaskulitidu spojenou s ANCA.

8. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně:

   A. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu nebo bypass koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před leukaferézou.

   b. Městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA). C. Anamnéza klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně.

   d. Těžká ischemická nebo neischemická kardiomyopatie v anamnéze. E. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) (prováděno ≤ 8 týdnů leukaferézy).

9. Předchozí nebo souběžná malignita s následujícími výjimkami:

   1. Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom (před screeningem je nutné adekvátní hojení ran).
   2. Karcinom děložního čípku nebo prsu in situ, léčený kurativním způsobem a bez známek recidivy po dobu nejméně 3 let před screeningem.
   3. Primární malignita, která byla kompletně resekována nebo léčena a je v úplné remisi po dobu nejméně 5 let před screeningem.

10. Závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího mohl způsobit nepřijatelné bezpečnostní riziko, narušit postupy nebo výsledky studie nebo ohrozit dodržování protokolu, jako například:

    1. Aktivní, nekontrolovaná, virová, bakteriální nebo systémová plísňová infekce (včetně lidského lymfotropního viru T buněk [HTLV], lidského polyomaviru 2 [JC virus] nebo syfilis); nebo nedávná historie opakovaných infekcí.
    2. Požadavek doplňkového kyslíku k udržení saturace kyslíkem.
    3. Klinické známky demence nebo změněného duševního stavu.
    4. Tromboembolická příhoda do 6 měsíců před zařazením
11. Přetrvávající toxicita z předchozí terapie, která neustoupila na výchozí hodnoty nebo na stupeň 1 nebo nižší, s výjimkou alopecie, únavy, nevolnosti a zácpy.
12. Velká operace plánovaná do 4 týdnů před leukaferézou nebo plánovaná do 4 týdnů po podání KYV-101. U chirurgického zákroku plánovaného po 4 týdnech po podání KYV-101 prodiskutujte se zkoušejícím sponzora.
13. Kontraindikace nebo život ohrožující alergie, přecitlivělost nebo intolerance na KYV-101 nebo jeho pomocné látky, včetně dimethylsulfoxidu; nebo na cyklofosfamid nebo fludarabin nebo na tocilizumab.
14. Těhotné nebo kojící; nebo plánuje otěhotnět nebo kojit nebo zplodit dítě do 1 roku po podání infuze KYV-101.