CARTIMMUNE: Badanie pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi otrzymujących KYV-101 (CARTIMMUNE)

Kryteria przyjęcia

Idiopatyczna miopatia zapalna (w tym zapalenie skórno-mięśniowe, zespół antysyntetazy, miopatia martwicza o podłożu immunologicznym i zapalenie wielomięśniowe)

1. Rozpoznanie prawdopodobnej lub określonej (>55%) idiopatycznej miopatii zapalnej, w tym zapalenia skórno-mięśniowego, miopatii antysyntetazowej, miopatii martwiczej o podłożu immunologicznym (w tym miopatii anty-HMGCoR, miopatii anty-SRP), zapalenia wielomięśniowego, zgodnie z ACR/EULAR 2017 Kryteria klasyfikacji idiopatycznych miopatii zapalnych (Lundberg, Tjarnlund i in. 2017).

2. Nasilenie choroby i kryteria minimalnego zestawu podstawowego: wynik MMT-8 <136/150, z co najmniej 2 innymi nieprawidłowymi parametrami zestawu podstawowego (CSM) z następujących:

   • Globalny VAS pacjenta ≥3 w skali 1-10 (Załącznik 3).
   • Globalny VAS lekarza ≥3 w skali 1-10 (Załącznik 4).
   • Globalny wynik aktywności pozamięśniowej ≥2 cm (Załącznik 5).
   • Podwyższenie poziomu co najmniej jednego z enzymów mięśniowych (CK, AST, ALT, aldolaza, LDH) > 1,5-krotność górnej granicy normy (Załącznik 6).
   • HAQ-DI≥0,25 (Załącznik 7).

3. Aktywna choroba według jednego z poniższych:

   • Kinaza kreatynowa ≥4×ULN.
   • Aktywne wysypki zapalenia skórno-mięśniowego, o aktywności CDASI ≥6 (Załącznik 8).
   • Dowody na MRI aktywnego zapalenia mięśni w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
   • Dowody EMG aktywnego zapalenia mięśni w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
   • Biopsja mięśni wskazuje na aktywne zapalenie mięśni w ciągu ostatnich 6 miesięcy

4. Dodatni, podczas badań przesiewowych lub na podstawie udokumentowanego wywiadu, dla jednego autoprzeciwciała specyficznego dla zapalenia mięśni lub związanego z zapaleniem mięśni, zgodnie z wcześniej określoną listą (Tabela 3), z wyjątkiem pacjentów z cukrzycą, u których nie jest wymagany pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał specyficznych dla zapalenia mięśni.

   Tabela 3. Wstępnie określona lista autoprzeciwciał

   Specyficzne dla zapalenia mięśni: antygen docelowy • Anty-ARS: ..

   • Anty-Jo-1: syntetaza histydylo-tRNA
   • Anty-HA/YRS: syntetaza tyrozylo-tRNA
   • Anty-Zo: syntetaza fenyloalanylo-tRNA
   • Anty-EJ: syntetaza glicylo-tRNA
   • Anty-PL-7: syntetaza treonylo-tRNA
   • Anty-OJ: syntetaza izoleucylo-tRNA
   • Anty-KS: syntetaza asparaginylo-tRNA
   • Anty-PL-12: syntetaza alanylo-tRNA
   • Anti-Mi-2: kompleks deacetylazy przebudowujący nukleosomy
   • gamma anty-TIF1; Czynnik pośredni transkrypcji 1
   • Anty-MDA5: białko związane z różnicowaniem czerniaka 5
   • Anty-SAE: Mały enzym aktywujący modyfikator podobny do ubikwityny
   • Anty-NXP2: Białko macierzy jądrowej 2
   • Anti-SRP: Cząstka rozpoznająca sygnał
   • Anty-HMGCR: reduktaza 3hydroksy-3metyloglutarylo-CoA
5. Choroba oporna na leczenie: pacjent, u którego w przeszłości wystąpiła nieskuteczność (lub nietolerancja) glikokortykosteroidów i co najmniej dwóch terapii immunosupresyjnych nie zawierających glukokortykoidów. Odpowiednia próba leku zdefiniowana jako trwająca co najmniej 12 tygodni terapii lub nietolerancja/działanie niepożądane wymagające przerwania.

Rozlana skórna twardzina układowa

1. Sklasyfikowana jako twardzina układowa zgodnie z kryteriami klasyfikacji ACR/EULAR z 2013 r., z całkowitym wynikiem ≥9.

2. Choroba kliniczna w następujący sposób:

   • Sklasyfikowany jako rozlany skórny SSc.
   • 6 lat lub mniej od pierwszego objawu innego niż Raynaud.

   • Aktywna choroba zdefiniowana jako:

     • MRSS ≥16 i w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło co najmniej jedno z poniższych:

       • Wzrost MRSS o ≥3 jednostki
       • Zajęcie 1 nowego obszaru ciała z ≥2 jednostkami mRSS
       • 2 nowe obszary ciała z ≥1 jednostką mRSS. LUB

     • Postępująca ILD spełniająca wszystkie poniższe kryteria

       * Niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja co najmniej jednego leczenia, w tym cyklofosfamidu, metotreksatu, MMF/kwasu mykofenolowego, nintedanibu, rytuksymabu lub tocilizumabu.

ORAZ jedno z poniższych:

• Dowody na progresję na HRCT OR
• FVC<80% lub DLCO<80% lub dowody spadku FVC o 10% (spadek bezwzględny)/spadek FVC o 5% do 9% i DLCO 15%

Zapalenie nerek związane z SLE

1. Diagnoza kliniczna SLE zgodna z kryteriami klasyfikacji Europejskiej Ligi Przeciwko Reumatyzmowi (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) z 2019 r.

2. Aktywny, potwierdzony biopsją, proliferacyjny LN klasy III lub IV zgodnie ze zmienionymi kryteriami ISN/RPS (Krassanairawiwong, 2021: DOI: 10.1007/s11255-020-02732-3).

   • Dopuszczalne są nakładające się zmiany błonowe.

   • Biopsję należy wykonać w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub w jego trakcie.

   • Ponadto wykluczone zostaną następujące przedmioty:

     o Znacząca przewlekłość zdefiniowana jako: > 50% kłębuszków ze stwardnieniem globalnym

     o 50% zwłóknienie śródmiąższowe w biopsji nerek

     o Zaktualizowane w 2018 r. Międzynarodowe Towarzystwo Nefrologiczne (ISN)/Towarzystwo Patologii Nerek (RPS) Wskaźnik przewlekłości mNIH (CI) ≥5.

3. Niewystarczająca odpowiedź (białko w moczu ≥1,5 g/24 godziny - lub równoważna wartość w punktowym uPCR, ale nie >7 g/24 godziny lub równoważna wartość w punktowym uPCR) po co najmniej 6 miesiącach leczenia dwiema lub więcej konwencjonalnymi terapiami, w tym m.in. ograniczone do belimumabu, inhibitora kalcyneuryny, CYC, mykofenolanu mofetylu/kwasu mykofenolowego, obinutuzumabu lub rytuksymabu.
4. Aktywna choroba po leczeniu terapią opartą na CYC Zapalenie naczyń związane z ANCA 1. Rozpoznanie GPA lub MPA zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi ACR/EULAR 2022.

2. Dodatnia surowica PR3-ANCA lub MPO-ANCA podczas badania przesiewowego lub na podstawie udokumentowanej historii choroby.

3. Działanie/przebieg choroby w następujący sposób:

• BVAS/WG ≥3 w ciągu ostatnich 60 dni (z wyłączeniem pozycji BVAS-WG dotyczących „gorączki” lub „plamicy”) (Załącznik 9):

  • Pacjenci, u których nie udało się uzyskać trwałej remisji podczas stosowania glukokortykoidów i cyklofosfamidu lub rytuksymabu przez co najmniej 4 miesiące, LUB
  • Nietolerancja lub przeciwwskazania do alternatywnych metod leczenia LUB

• Choroba oporna zdefiniowana jako:

  • Pacjenci z powtarzającymi się (>2) nawrotami AAV w wywiadzie pomimo leczenia środkami immunosupresyjnymi LUB
  • Pacjenci wymagający przedłużonego i (lub) powtarzanego podawania niedopuszczalnych dawek (według oceny badacza) glukokortykoidów w celu utrzymania odpowiedniej kontroli.

Inne kryteria włączenia Uczestnik musi podpisać pisemną umowę ICF przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych.

1. Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat.
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 2.

3. Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z poniższą tabelą.

   Hematologia

   - Hemoglobina ≥8,5 g/dl bez konieczności transfuzji

   • Płytki krwi ≥100 000/uL (bez konieczności transfuzji w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym).
   • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥800/uL (z wykrywalnymi krążącymi limfocytami B: >5 komórek/ml)
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) w granicach normy (WNL)

   Wątroba – AspAT i ALT ≤1,5×górna granica normy (GGN)

   - Bilirubina całkowita w granicach normy (WNL); z wyjątkiem osób z wrodzoną bilirubinemią, taką jak zespół Gilberta (w tym przypadku wymagana jest bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​× GGN)

   Nerki – Klirens kreatyniny Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥45 ml/min/1,73 m2 (mierzone za pomocą równania kreatyniny CKD-EPI)

   Sercowy – Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 40% potwierdzona przez ECHO/MUGA

   a W przypadku pacjentów, którzy spełniają kryteria włączenia podczas badania przesiewowego, dozwolona jest transfuzja czerwonych krwinek po badaniu przesiewowym, jeśli jest to konieczne do utrzymania poziomu hemoglobiny ≥8,0 g/dl.

1. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego przy użyciu bardzo czułego testu ciążowego z surowicy (β-ludzka gonadotropina kosmówkowa [β-hCG]) podczas badania przesiewowego i przed chemioterapią limfodeplecyjną.

2. Kobiety w wieku rozrodczym, które mają płodnego partnera seksualnego, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń <1% rocznie przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu), w szczególności 2 form antykoncepcji, z których jedna musi być metodą barierową , od chwili podpisania ICF do 1 roku po wlewie KYV-101. Przykłady wysoce skutecznych metod antykoncepcji obejmują:

   • Ustalone stosowanie hormonalnych metod antykoncepcji związanych z hamowaniem owulacji (np. doustne, wkładane, wstrzykiwane, wszczepiane, przezskórne), pod warunkiem, że pacjentka lub partnerka uczestnika planuje kontynuować to samo leczenie przez cały czas badania i stosowała je hormonalny środek antykoncepcyjny przez odpowiedni okres czasu, aby zapewnić jego skuteczność.
   • Prawidłowo umieszczona wkładka wewnątrzmaciczna zawierająca miedź lub wewnątrzmaciczny system zastępujący hormony.
   • Sterylizacja męska przy braku plemników w ejakulacie po wazektomii.
   • Sterylizacja kobiety (obustronne podwiązanie jajowodów/obustronna salpingektomia lub obustronna operacja okluzji jajowodów (o ile potwierdzono okluzję).
   • Abstynencja seksualna, zdefiniowana jako całkowite i trwałe powstrzymanie się od wszelkich stosunków heteroseksualnych (w tym przez cały okres ryzyka związany z leczeniem objętym badaniem) może wyeliminować potrzebę stosowania antykoncepcji TYLKO wtedy, gdy jest to preferowany i zwykły styl życia pacjenta.
3. Mężczyźni, jeśli nie są poddawani sterylizacji chirurgicznej, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od chwili podpisania ICF do 1 roku po wlewie KYV-101.
4. Kobiety i mężczyźni muszą zgodzić się, że nie będą dawcami komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) ani nasienia od chwili podpisania ICF przez co najmniej 1 rok po otrzymaniu wlewu KYV-101.

Kryteria wyłączenia

Kryteria wykluczenia związane z chorobami autoimmunologicznymi

Idiopatyczna miopatia zapalna

1. A. Dowód na dowolne z poniższych:

   • Poważne uszkodzenie mięśni według jednego z następujących kryteriów:

     o Globalny wskaźnik uszkodzeń mięśni (MDI) ≥5.

     o Ciężki zanik mięśni proksymalnych kończyny górnej lub dolnej w badaniu MRI.

     o Ciężki zanik mięśni proksymalnych kończyny górnej lub dolnej w badaniu klinicznym.

     o W domu poruszający się na wózku inwalidzkim.

     o MMT-8 wynoszący ≤80.

   • Szybko postępująca choroba z dodatnim wynikiem MDA5 (kwalifikują się pacjenci ze stabilną ILD niewymagającą dodatkowego tlenu).
   • Stwierdzenia zapalenia mięśni lub miopatii innych niż wskazania, takich jak zapalenie ciałek wtrętowych (IBM), zapalenie mięśni związane z nowotworem (zapalenie mięśni zdiagnozowane w ciągu 2 lat od nowotworu), miopatia polekowa, miopatia amyloidowa, dystrofia mięśni, miopatie metaboliczne lub zapalenie mięśni w kontekście znacznego pokrywania się z inną ogólnoustrojową autoimmunologiczną chorobą reumatologiczną (nakładające się zapalenie mięśni), z wyjątkiem zespołu Sjögrena.
   • Pacjenci z ILD wymagający terapii O2 i/lub FVC ≤45% wartości należnej.
   • Uogólnione, ciężkie schorzenia układu mięśniowo-szkieletowego lub nerwowo-mięśniowego inne niż IIM, które uniemożliwiają lekarzowi wystarczającą ocenę stanu pacjenta.

   Rozlana skórna twardzina układowa 1.b. Temat z którymkolwiek z poniższych:

   • Pacjenci z ILD i którymkolwiek z poniższych: o Wymagający terapii O2 i/lub FVC ≤45% wartości należnej lub DLCO ≤40% wartości należnej podczas badania przesiewowego

     • Dowody PAH zdefiniowane jako szacowany RVSP lub ≥45 mmHg lub powiększenie lub poszerzenie prawego przedsionka lub komory, chyba że kolejne RHC nie wykazuje PAH.
     • TNP w przypadku cewnikowania prawego serca wymagającego leczenia specyficznego dla PAH.
   • Aktywne krwawienie związane z ektazją naczyń żołądkowych (GAVE) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
   • Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego wymagające całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN).
   • Kryzys nerkowy w ciągu 1 roku przed rejestracją.
   • Tamponada osierdzia w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
   • Aktywna infekcja owrzodzenia palca w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania.
   • Aktualna gangrena palca

   Zapalenie nerek związane z SLE 1.c. Temat z którymkolwiek z poniższych:

   • Oznaki szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek (definiowanego jako podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania).

   • Historia lub obecnie aktywny ciężki toczeń OUN, w tym zapalenie mózgu, udar naczyniowo-mózgowy (CVA) i drgawki. Obecność aktywnego tocznia neuropsychiatrycznego oceniana przez neurologa i reumatologa (w czasie badania przesiewowego lub w okresie przesiewowym).

   • Pacjenci z przeciążeniem objętościowym, które nie jest odpowiednio kontrolowane przez stałą dawkę leków moczopędnych

   Zapalenie naczyń związane z ANCA 1.d. Uczestnik, u którego występuje którykolwiek z następujących ostrych objawów zapalenia naczyń związanego z ANCA: • Krwotok pęcherzykowy wymagający wspomagania wentylacji płuc. • Niewydolność oddechowa

   • Uszkodzenie rdzenia kręgowego

   • Skróty udaru: CNS=ośrodkowy układ nerwowy; CVA = udar naczyniowy mózgu; DLCO = zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla; FVC = wymuszona pojemność życiowa; ILD = śródmiąższowa choroba płuc; MDI = wskaźnik uszkodzeń spowodowanych zapaleniem mięśni; MRI = rezonans magnetyczny; PAH = tętnicze nadciśnienie płucne; RHC = cewnikowanie prawego serca; RSVP=ciśnienie skurczowe prawej komory

   Inne kryteria wykluczenia

1. Wcześniejsze leczenie immunoterapią komórkową (np. CAR T) lub produktem terapii genowej ukierunkowanej na dowolny cel.
2. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i badanie serologiczne wirusa zapalenia wątroby typu C potwierdzone metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) (z wyjątkiem zapalenia wątroby typu C wyleczonego farmakoterapią); Uczestnicy, którzy mają wynik HBsAg-ujemny i mają dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBc), bez wykrywalnego DNA, zostaną dopuszczeni do badania, ale będą wymagać regularnego monitorowania DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV).
3. Dodatnia serologia na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
4. Pierwotny niedobór odporności.
5. Historia innych chorób autoimmunologicznych innych niż choroba docelowa wymagających terapii immunosupresyjnych.
6. Historia udaru, drgawek, demencji, choroby Parkinsona, zaburzeń koordynacji ruchów, chorób móżdżku, psychozy, niedowładu, afazji i wszelkich innych zaburzeń neurologicznych, które badacz uzna za zwiększające ryzyko dla pacjenta.
7. Osobnicy, u których w ośrodkowym układzie nerwowym występują objawy docelowej choroby, tj. idiopatyczna miopatia zapalna, rozsiane twardzina układowa skóry, SLE, zapalenie naczyń związane z ANCA.

8. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym:

   A. Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed leukaferezą.

   B. Zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub IV według New York Heart Association (NYHA). C. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca w wywiadzie (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia (AV).

   D. Historia ciężkiej kardiomiopatii niedokrwiennej lub nieniedokrwiennej. mi. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <45% oceniana za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA) (wykonywanego ≤ 8 tygodni leukaferezy).

9. Przebyty lub współistniejący nowotwór złośliwy z następującymi wyjątkami:

   1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy (przed badaniem przesiewowym wymagane jest odpowiednie gojenie ran).
   2. Rak in situ szyjki macicy lub piersi, leczony w sposób leczniczy i bez cech wznowy przez co najmniej 3 lata przed badaniem przesiewowym.
   3. Pierwotny nowotwór złośliwy, który został całkowicie usunięty lub leczony i znajduje się w całkowitej remisji przez co najmniej 5 lat przed badaniem przesiewowym.

10. Poważny i/lub niekontrolowany stan chorobowy, który w ocenie badacza mógłby powodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, zakłócać procedury lub wyniki badania lub zagrażać przestrzeganiu protokołu, taki jak:

    1. Aktywna, niekontrolowana infekcja wirusowa, bakteryjna lub ogólnoustrojowa grzybica (w tym ludzki wirus limfotropowy limfocytów T [HTLV], ludzki wirus poliomawirusa 2 [wirus JC] lub kiła); lub niedawna historia powtarzających się infekcji.
    2. Zapotrzebowanie na dodatkowy tlen w celu utrzymania nasycenia tlenem.
    3. Kliniczne dowody demencji lub zmienionego stanu psychicznego.
    4. Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
11. Utrzymująca się toksyczność wynikająca z poprzedniej terapii, która nie ustąpiła do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1. lub mniejszego, z wyjątkiem łysienia, zmęczenia, nudności i zaparć.
12. Poważna operacja planowana w ciągu 4 tygodni przed leukaferezą lub planowana w ciągu 4 tygodni po podaniu KYV-101. W przypadku operacji planowanej po 4 tygodniach od podania KYV-101 należy omówić to ze sponsorem-badaczem.
13. Przeciwwskazania lub zagrażające życiu alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na KYV-101 lub jego substancje pomocnicze, w tym sulfotlenek dimetylu; lub na cyklofosfamid lub fludarabinę, lub na tocilizumab.
14. Ciąża lub karmienie piersią; lub planuje zajść w ciążę, karmić piersią lub zostać ojcem dziecka w ciągu 1 roku od otrzymania wlewu KYV-101.