CARTIMMUNE : Étude de patients atteints de maladies auto-immunes recevant KYV-101 (CARTIMMUNE)

Critère d'intégration

Myopathie inflammatoire idiopathique (y compris dermatomyosite, syndrome des antisynthétases, myopathie nécrosante à médiation immunitaire et polymyosite)

1. Diagnostic de myopathie inflammatoire idiopathique probable ou certaine (> 55 %), y compris dermatomyosite, myopathie anti-synthétase, myopathie nécrosante à médiation immunitaire (y compris myopathie anti-HMGCoR, myopathie anti-SRP), polymyosite, selon l'ACR/EULAR 2017 Critères de classification des myopathies inflammatoires idiopathiques (Lundberg, Tjarnlund et al. 2017).

2. Gravité de la maladie et critères minimaux de mesure de l'ensemble de base : score MMT-8 < 136/150, avec au moins 2 autres mesures de l'ensemble de base (CSM) anormales parmi les suivantes :

   • EVA globale du patient ≥3 sur une échelle de 1 à 10 (Annexe 3).
   • EVA globale du médecin ≥3 sur une échelle de 1 à 10 (Annexe 4).
   • Score global d'activité extramusculaire ≥2 cm (Annexe 5).
   • Élévation d'au moins une des enzymes musculaires (CK, AST, ALT, aldolase, LDH) > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (Annexe 6).
   • HAQ-DI≥0,25 (Annexe 7).

3. Maladie active selon l'un des éléments suivants :

   • Créatine kinase ≥4 × LSN.
   • Éruptions cutanées actives de dermatomyosite telles que l'activité CDASI ≥6 (Annexe 8).
   • Preuve à l'IRM d'une myosite active au cours des 6 derniers mois.
   • Preuve sur EMG d'une myosite active au cours des 6 derniers mois.
   • Preuve de biopsie musculaire d'une myosite active au cours des 6 derniers mois

4. Positif, lors du dépistage ou par antécédents médicaux documentés, pour un auto-anticorps spécifique à la myosite ou associé à la myosite selon une liste prédéfinie (Tableau 3), sauf pour les patients atteints de diabète qui n'ont pas besoin d'avoir un test positif pour un anticorps spécifique à la myosite.

   Tableau 3. Liste prédéfinie des autoanticorps

   Spécifique à la myosite : Antigène cible • Anti-ARS : ..

   • Anti-Jo-1 : Histidyl-ARNt synthétase
   • Anti-HA/YRS : Tyrosyl-ARNt synthétase
   • Anti-Zo : Phénylalanyl-ARNt synthétase
   • Anti-EJ : Glycyl-ARNt synthétase
   • Anti-PL-7 : Thréonyl-ARNt synthétase
   • Anti-OJ : isoleucyl-ARNt synthétase
   • Anti-KS : Asparaginyl-ARNt synthétase
   • Anti-PL-12 : Alanyl-ARNt synthétase
   • Anti-Mi-2 : Complexe désacétylase de remodelage des nucléosomes
   • Gamma anti-TIF1 ; Facteur intermédiaire de transcription 1
   • Anti-MDA5 : protéine 5 associée à la différenciation du mélanome
   • Anti-SAE : petite enzyme activatrice modificatrice de type ubiquitine
   • Anti-NXP2 : Protéine de la matrice nucléaire 2
   • Anti-SRP : particule de reconnaissance de signal
   • Anti-HMGCR : 3hydroxy-3méthylglutaryl CoA réductase
5. Maladie réfractaire : sujet ayant déjà échoué (ou intolérance) aux glucocorticoïdes et à au moins deux thérapies immunosuppressives non glucocorticoïdes. Un essai adéquat du médicament défini comme au moins 12 semaines de traitement ou d'intolérance/réaction indésirable nécessitant son arrêt.

Sclérose systémique cutanée diffuse

1. Classé comme sclérose systémique selon les critères de classification ACR/EULAR 2013, avec un score total ≥9.

2. Maladie clinique comme suit :

   • Classée comme ScS cutanée diffuse.
   • 6 ans ou moins depuis le premier signe ou symptôme non-Raynaud.

   • Maladie active définie comme :

     • MRSS ≥16 avec, au cours des 6 mois précédents, un ou plusieurs des éléments suivants :

       • Une augmentation du MRSS de ≥3 unités
       • Implication d'une nouvelle zone corporelle avec ≥2 unités mRSS
       • 2 nouvelles zones corporelles avec ≥1 unité mRSS. OU

     • ILD progressive répondant à tous les critères suivants

       * Réponse inadéquate ou intolérance à au moins un traitement, notamment le cyclophosphamide, le méthotrextate, le MMF/acide mycophénolique, le nintédanib, le rituximab ou le tocilizumab.

ET l'un des éléments suivants :

• Preuve de progression sur HRCT OU
• CVF < 80 % ou DLCO < 80 % ou preuve d'une diminution de la CVF de 10 % (déclin absolu)/déclin de la CVF de 5 % à 9 % et DLCO de 15 %

Néphrite liée au LED

1. Diagnostic clinique du LED conforme aux critères de classification 2019 de la Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR).

2. LN active, prouvée par biopsie, proliférative de classe III ou IV selon les critères ISN/RPS révisés (Krassanairawiwong, 2021 : DOI : 10.1007/s11255-020-02732-3).

   • Des modifications membraneuses superposées sont autorisées.

   • La biopsie doit avoir lieu dans les 12 mois précédant le dépistage ou pendant le dépistage.

   • De plus, les sujets suivants seront exclus :

     o Chronicité significative définie comme : > 50 % de glomérules atteints de sclérose globale

     o 50 % de fibrose interstitielle à la biopsie rénale

     o Indice de chronicité (IC) mNIH (IC) ≥5 de la Société internationale de néphrologie (ISN)/Renal Pathology Society (RPS) révisé en 2018.

3. Réponse inadéquate (Protéine urinaire ≥ 1,5 g/24 heures - ou valeur équivalente par uPCR ponctuelle mais pas > 7 g/24 heures ou valeur équivalente par uPCR ponctuelle) après au moins 6 mois de traitement avec deux ou plusieurs thérapies conventionnelles incluant, mais non limité au belimumab, un inhibiteur de la calcineurine, au CYC, au mycophénolate mofétil/acide mycophénolique, à l'obinutuzumab ou au rituximab.
4. Maladie active après traitement par thérapie à base de CYC Vascularite associée aux ANCA 1. Diagnostic de GPA ou MPA selon les critères de classification ACR/EULAR 2022.

2. Sérum positif PR3-ANCA ou MPO-ANCA lors du dépistage ou par antécédents médicaux documentés.

3. Activité/évolution de la maladie comme suit :

• BVAS/WG ≥3 au cours des 60 jours précédents (sans compter les éléments BVAS-WG de « fièvre » ou « purpura ») (Annexe 9) :

  • Sujets qui n'ont pas réussi à obtenir une rémission durable avec des glucocorticoïdes et du cyclophosphamide ou du rituximab administrés pendant au moins 4 mois, OU
  • Intolérance ou contre-indication aux traitements alternatifs OU

• Maladie réfractaire définie comme :

  • Sujets ayant des antécédents de rechutes répétées (> 2) d'AAV malgré un traitement par agents immunosuppresseurs OU
  • Sujets nécessitant des cures prolongées et/ou répétées de doses inacceptables (selon le jugement de l'investigateur) de glucocorticoïdes pour maintenir un contrôle adéquat.

Autres critères d'inclusion Le sujet doit signer un ICF écrit avant toute procédure de sélection.

1. Le sujet doit être âgé de ≥ 18 ans.
2. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 2.

3. Fonctionnement adéquat des organes selon le tableau ci-dessous.

   Hématologie

   - Hémoglobine ≥8,5 g/dl sans aucun support transfusionnel a

   • Plaquettes ≥100 000/uL (sans support transfusionnel dans les 7 jours précédant le test de laboratoire).
   • Nombre absolu de lymphocytes (ALC) ≥800/uL (avec cellules B circulantes détectables : >5 cellules/mL)
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) dans les limites normales (WNL)

   Hépatique - AST et ALT ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)

   - Bilirubine totale dans les limites normales (WNL) ; sauf chez les sujets atteints de bilirubinémie congénitale, comme le syndrome de Gilbert (auquel cas une bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN est requise)

   Rénal - Clairance de la créatinine Débit de filtration glomérulaire estimé ≥45 mL/min/1,73 m2 (mesuré par l'équation de créatinine CKD-EPI)

   Cardiaque - Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 40 % confirmée par ECHO/MUGA

   a Pour les sujets qui répondent aux critères d'inclusion lors du dépistage, la transfusion de globules rouges est autorisée après le dépistage si nécessaire pour maintenir un taux d'hémoglobine ≥ 8,0 g/dL.

1. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage à l'aide d'un test de grossesse sérique très sensible (β-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG]) lors du dépistage et avant la chimiothérapie de lymphodéplétion.

2. Les femmes en âge de procréer qui ont un partenaire sexuel masculin fertile doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces (taux d'échec <1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte), en particulier 2 formes de contraception, dont l'une doit être une méthode barrière. , à partir du moment de la signature de l'ICF jusqu'à 1 an après la perfusion de KYV-101. Voici des exemples de méthodes de contraception très efficaces :

   • Utilisation établie de méthodes de contraception hormonales associées à l'inhibition de l'ovulation (par exemple, orale, insérée, injectée, implantée, transdermique), à ​​condition que le sujet ou la partenaire féminine du sujet masculin envisage de continuer à suivre le même traitement tout au long de l'étude et qu'il l'ait utilisé. contraceptif hormonal pendant une période de temps adéquate pour garantir son efficacité.
   • Dispositif intra-utérin contenant du cuivre ou système intra-utérin de remplacement d'hormones correctement placé.
   • Stérilisation masculine avec absence de spermatozoïdes dans l'éjaculat post-vasectomie.
   • Stérilisation féminine (ligature bilatérale des trompes/salpingectomie bilatérale ou procédure occlusive tubaire bilatérale (à condition que l'occlusion ait été confirmée).
   • L'abstinence sexuelle, définie comme l'abstinence complète et persistante de tout rapport hétérosexuel (y compris pendant toute la période de risque associée aux traitements de l'étude) peut éviter le besoin de contraception UNIQUEMENT s'il s'agit du mode de vie préféré et habituel du sujet.
3. Les sujets masculins, s'ils ne sont pas stérilisés chirurgicalement, doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace à partir du moment de la signature de l'ICF jusqu'à 1 an après la perfusion de KYV-101.
4. Les femmes et les hommes doivent s'engager à ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) ou de sperme, respectivement, à partir du moment de la signature de l'ICF jusqu'à au moins 1 an après avoir reçu une perfusion de KYV-101.

Critère d'exclusion

Critères d'exclusion liés aux maladies auto-immunes

Myopathie inflammatoire idiopathique

1. un. Preuve de l'un des éléments suivants :

   • Lésions musculaires sévères selon l’un des critères suivants :

     o Indice global de dommages de la myosite (MDI) ≥5.

     o Atrophie musculaire proximale sévère des membres supérieurs ou inférieurs à l'IRM.

     o Atrophie musculaire proximale sévère des membres supérieurs ou inférieurs à l'examen clinique.

     o En fauteuil roulant à la maison.

     o MMT-8 de ≤80.

   • Maladie à évolution rapide MDA5-positive (les sujets présentant une ILD stable ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire sont éligibles).
   • Résultats d'inflammation musculaire ou de myopathie autres que l'indication, tels que myosite à inclusions (IBM), myosite associée au cancer (myosite diagnostiquée dans les 2 ans suivant le cancer), myopathie d'origine médicamenteuse, myopathie amyloïde, dystrophie musculaire, myopathies métaboliques ou myosite dans le cadre d'un chevauchement significatif avec une autre maladie rhumatologique auto-immune systémique (myosite par chevauchement), à l'exception du syndrome de Gougerot-Sjögren.
   • Patients atteints de PID nécessitant un traitement à l'O2 et/ou une CVF ≤ 45 % de la valeur prévue.
   • Affections musculo-squelettiques ou neuromusculaires généralisées et sévères autres que l'IIM qui empêchent une évaluation suffisante du patient par le médecin.

   Sclérose systémique cutanée diffuse 1.b. Sujet avec l'un des éléments suivants :

   • Patients atteints de PID présentant l'un des éléments suivants o Nécessitant un traitement à l'O2 et/ou une CVF ≤ 45 % de la valeur prédite ou une DLCO ≤ 40 % de la valeur prédite lors de la sélection

     • Preuve d'HTAP telle que définie comme une RVSP estimée ou ≥ 45 mmHg ou une hypertrophie ou une dilatation auriculaire ou ventriculaire droite, à moins que le RHC ultérieur ne montre aucune HTAP.
     • HTAP sur cathétérisme cardiaque droit nécessitant un traitement spécifique à l'HTAP.
   • Saignement actif lié à une ectasie vasculaire gastrique et antrale (GAVE) au cours des 6 derniers mois.
   • Dysmotilité gastro-intestinale nécessitant une nutrition parentérale totale (TPN).
   • Crise rénale dans l'année précédant l'inscription.
   • Tamponnade péricardique dans les 6 mois précédant l'inscription.
   • Infection active d'un ulcère digital dans les 3 mois précédant l'inscription.
   • Gangrène actuelle d'un chiffre

   Néphrite liée au LED 1.c. Sujet avec l'un des éléments suivants :

   • Preuve de glomérulonéphrite à progression rapide (définie comme un doublement de la créatinine sérique dans les 3 mois précédant l'inscription).

   • Antécédents ou lupus sévère du SNC actuellement actif, y compris cérébrite, accident vasculaire cérébral (AVC) et convulsions. Présence d'un lupus neuropsychiatrique actif évaluée par un neurologue et un rhumatologue (au moment du dépistage ou pendant la période de dépistage).

   • Patients présentant une surcharge volémique insuffisamment contrôlée par une dose stable de diurétiques

   Vascularite associée aux ANCA 1.d. Sujet présentant l'une des manifestations aiguës suivantes de vascularite associée aux ANCA : • Hémorragie alvéolaire nécessitant une assistance respiratoire pulmonaire. • Arrêt respiratoire

   • Lésion de la moelle épinière

   • Abréviations d'AVC : CNS = système nerveux central ; AVC = accident vasculaire cérébral ; DLCO = capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone ; FVC = capacité vitale forcée ; ILD = maladie pulmonaire interstitielle ; MDI = indice de dommages causés par la myosite ; IRM = imagerie par résonance magnétique ; HTAP = hypertension artérielle pulmonaire ; RHC = cathétérisme cardiaque droit ; RSVP = pression systolique ventriculaire droite

   Autres critères d'exclusion

1. Traitement préalable par immunothérapie cellulaire (par exemple, CAR T) ou produit de thérapie génique dirigé contre n'importe quelle cible.
2. Antigène de surface positif de l'hépatite B (AgHBs) et sérologie de l'hépatite C confirmée par réaction en chaîne par polymérase (PCR) (sauf hépatite C guérie par pharmacothérapie) ; les sujets qui sont AgHBs négatifs et positifs aux anticorps anti-hépatite B (HBc) sans ADN détectable seront autorisés à participer à l'étude mais nécessiteront une surveillance régulière de l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB).
3. Sérologie positive au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
4. Immunodéficience primaire.
5. Antécédents d'autres maladies auto-immunes autres que la maladie cible nécessitant des thérapies immunosuppressives.
6. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, de convulsions, de démence, de maladie de Parkinson, de trouble de la coordination des mouvements, de maladies cérébelleuses, de psychose, de parésie, d'aphasie et de tout autre trouble neurologique que l'investigateur considère comme augmenterait le risque pour le sujet.
7. Sujets présentant des manifestations sur le système nerveux central de la maladie cible, c'est-à-dire myopathie inflammatoire idiopathique, sclérose systémique cutanée diffuse, LED, vascularite associée aux ANCA.

8. Insuffisance cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative, notamment :

   un. Angor instable ou infarctus du myocarde ou pontage aorto-coronarien (PAC) dans les 6 mois précédant la leucaphérèse.

   b. Insuffisance cardiaque congestive de stade III ou IV de la New York Heart Association (NYHA). c. Antécédents d'arythmie cardiaque cliniquement significative (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut grade.

   d. Antécédents de cardiomyopathie ischémique ou non ischémique sévère. e. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <45 %, évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou par acquisition multi-gated (MUGA) (réalisée ≤ 8 semaines de leucaphérèse).

9. Tumeur maligne antérieure ou concomitante avec les exceptions suivantes :

   1. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité (une cicatrisation adéquate des plaies est requise avant le dépistage).
   2. Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, traité de manière curative et sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant le dépistage.
   3. Tumeur maligne primitive qui a été complètement réséquée ou traitée et qui est en rémission complète depuis au moins 5 ans avant le dépistage.

10. Problème médical grave et/ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, entraînerait un risque inacceptable pour la sécurité, interférerait avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou compromettrait le respect du protocole, tel que :

    1. Infection fongique active, incontrôlée, virale, bactérienne ou systémique (y compris le virus lymphotrope des cellules T humaines [HTLV], le polyomavirus humain 2 [virus JC] ou la syphilis) ; ou des antécédents récents d’infections répétées.
    2. Besoin d'oxygène supplémentaire pour maintenir la saturation en oxygène.
    3. Preuve clinique de démence ou d’altération de l’état mental.
    4. Événement thromboembolique dans les 6 mois précédant l'inscription
11. Toxicité continue d'un traitement précédent qui n'a pas atteint les niveaux de base ou le grade 1 ou moins, à l'exception de l'alopécie, de la fatigue, des nausées et de la constipation.
12. Chirurgie majeure prévue dans les 4 semaines précédant la leucaphérèse ou prévue dans les 4 semaines après l'administration du KYV-101. Pour une intervention chirurgicale prévue 4 semaines après l'administration du KYV-101, discutez-en avec l'investigateur promoteur.
13. Contre-indications ou allergies potentiellement mortelles, hypersensibilité ou intolérance au KYV-101 ou à ses excipients, y compris le diméthylsulfoxyde ; ou au cyclophosphamide ou à la fludarabine, ou au tocilizumab.
14. Enceinte ou allaitante ; ou envisage de devenir enceinte ou d'allaiter, ou d'avoir un enfant dans l'année suivant la réception de la perfusion de KYV-101.