CARTIMMUNE: Studie av pasienter med autoimmune sykdommer som får KYV-101 (CARTIMMUNE)

Inklusjonskriterier

Idiopatisk inflammatorisk myopati (inkludert dermatomyositt, antisyntetasesyndrom, immunmediert nekrotiserende myopati og polymyositt)

1. Diagnose av sannsynlig eller bestemt (>55 %) idiopatisk inflammatorisk myopati, inkludert dermatomyositt, anti-syntetase myopati, immunmediert nekrotiserende myopati (inkludert anti-HMGCoR-myopati, anti-SRP myopati), polymyositt, i henhold til ACR/EU1LAR. Klassifikasjonskriterier for idiopatiske inflammatoriske myopatier (Lundberg, Tjarnlund et al. 2017).

2. Sykdommens alvorlighetsgrad og minimale målekriterier for kjernesett: MMT-8-score <136/150, med minst 2 andre unormale kjernesettmål (CSM) fra følgende:

   • Pasientens globale VAS≥3 på en 1-10 skala (vedlegg 3).
   • Physician's globale VAS ≥3 på en 1-10 skala (vedlegg 4).
   • Global ekstramuskulær aktivitetsscore ≥2 cm (vedlegg 5).
   • Forhøyelse av minst ett av muskelenzymene (CK, AST, ALT, aldolase, LDH) >1,5 ganger øvre normalgrense (vedlegg 6).
   • HAQ-DI≥0,25 (vedlegg 7).

3. Aktiv sykdom i henhold til en av følgende:

   • Kreatinkinase ≥4×ULN.
   • Aktive utslett av dermatomyositt slik at CDASI-aktivitet ≥6 (vedlegg 8).
   • Bevis på MR av aktiv myositt i løpet av de siste 6 månedene.
   • Bevis på EMG av aktiv myositt i løpet av de siste 6 månedene.
   • Muskelbiopsi bevis på aktiv myositt i løpet av de siste 6 månedene

4. Positiv, ved screening eller dokumentert sykehistorie, for ett myosittspesifikt eller myosittassosiert autoantistoff per forhåndsspesifisert liste (tabell 3), bortsett fra pasienter med DM som ikke trenger å ha en positiv test for et myosittspesifikt antistoff.

   Tabell 3. Forhåndsspesifisert liste over autoantistoffer

   Myosittspesifikk: Target Antigen • Anti-ARS: ..

   • Anti-Jo-1: Histidyl-tRNA-syntetase
   • Anti-HA/YRS: Tyrosyl-tRNA-syntetase
   • Anti-Zo: Fenylalanyl-tRNA-syntetase
   • Anti-EJ: Glycyl-tRNA-syntetase
   • Anti-PL-7: Threonyl-tRNA syntetase
   • Anti-OJ: Isoleucyl-tRNA-syntetase
   • Anti-KS: Asparaginyl-tRNA syntetase
   • Anti-PL-12: Alanyl-tRNA syntetase
   • Anti-Mi-2: Nukleosomremodellering av deacetylasekompleks
   • Anti-TIF1 gamma; Transkripsjonsformidlerfaktor 1
   • Anti-MDA5: Melanomdifferensieringsassosiert protein 5
   • Anti-SAE: Lite ubiquitin-lignende modifiseringsaktiverende enzym
   • Anti-NXP2: Nukleært matriseprotein 2
   • Anti-SRP: Signalgjenkjenningspartikkel
   • Anti-HMGCR: 3hydroksy-3metylglutaryl CoA reduktase
5. Refraktær sykdom: pasient med tidligere svikt (eller intoleranse) overfor glukokortikoider og minst to ikke-glukokortikoider immunsuppressive terapier. En adekvat utprøving av medisiner definert som minst 12 ukers behandling eller intoleranse/bivirkning som nødvendiggjør seponering.

Diffus kutan systemisk sklerose

1. Klassifisert som systemisk sklerose i henhold til 2013 ACR/EULAR klassifiseringskriteriene, med en total score på ≥9.

2. Klinisk sykdom som følger:

   • Klassifisert som diffus kutan SSc.
   • 6 år eller mindre siden første ikke-Raynauds tegn eller symptom.

   • Aktiv sykdom definert som:

     • MRSS ≥16 med, i løpet av de siste 6 månedene, ett eller flere av følgende:

       • En økning i MRSS på ≥3 enheter
       • Involvering av 1 nytt kroppsområde med ≥2 mRSS-enheter
       • 2 nye kroppsområder med ≥1 mRSS-enhet. ELLER

     • Progressiv ILD som oppfyller alle følgende kriterier

       * Utilstrekkelig respons eller intoleranse på minst én behandling, inkludert cyklofosfamid, metotrektat, MMF/mykofenolsyre, nintedanib, rituximab eller tocilizumab.

OG en av følgende:

• Bevis på progresjon på HRCT ELLER
• FVC<80 % eller DLCO<80 % eller bevis på FVC-nedgang på 10 % (absolutt nedgang)/FVC-nedgang på 5 % til 9 % og DLCO 15 %

SLE-relatert nefritt

1. Klinisk diagnose av SLE i samsvar med 2019 European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) klassifiseringskriterier.

2. Aktiv, biopsi-påvist, proliferativ LN klasse III eller IV i henhold til de reviderte ISN/RPS-kriteriene (Krassanairawiwong, 2021: DOI: 10.1007/s11255-020-02732-3).

   • Overlappende membranforandringer er tillatt.

   • Biopsi må skje innen 12 måneder før screening eller under screening.

   • Videre vil følgende emner bli ekskludert:

     o Signifikant kronisitet definert som: > 50 % glomeruli med global sklerose

     o 50 % interstitiell fibrose på nyrebiopsi

     o 2018 revidert International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS) mNIH kronisitetsindeks (CI) ≥5.

3. Utilstrekkelig respons (Urinprotein ≥1,5 g/24 timer - eller ekvivalent verdi ved punkt-uPCR, men ikke >7 g/24 timer eller ekvivalent verdi ved spot-uPCR) etter minst 6 måneders behandling med to eller flere konvensjonelle terapier inkludert, men ikke begrenset til belimumab, en kalsineurinhemmer, CYC, mykofenolatmofetil/mykofenolsyre, obinutuzumab eller rituximab.
4. Aktiv sykdom etter behandling med CYC-basert terapi ANCA-assosiert vaskulitt 1. Diagnose av GPA eller MPA i henhold til 2022 ACR/EULAR Classification Criteria.

2. Positivt serum PR3-ANCA eller MPO-ANCA ved screening eller ved dokumentert sykehistorie.

3. Sykdomsaktivitet/-kurs som følger:

• BVAS/WG ≥3 innen de foregående 60 dagene (ikke inkludert BVAS-WG-elementene "feber" eller "purpura") (vedlegg 9):

  • Personer som ikke har oppnådd vedvarende remisjon med glukokortikoider og enten cyklofosfamid eller rituximab gitt i minst 4 måneder, ELLER
  • Intoleranse eller kontraindikasjon mot alternative behandlinger ELLER

• Refraktær sykdom definert som:

  • Personer med en historie med gjentatte (>2) tilbakefall av AAV til tross for behandling med immunsuppressive midler ELLER
  • Pasienter som trenger forlengede og/eller gjentatte kurer med uakseptable doser (i henhold til etterforskerens vurdering) av glukokortikoider for å opprettholde tilstrekkelig kontroll.

Andre inkluderingskriterier Emnet må signere en skriftlig ICF før alle screeningprosedyrer.

1. Forsøkspersonen må være ≥18 år gammel.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 2.

3. Tilstrekkelig organfunksjon i henhold til tabellen nedenfor.

   Hematologi

   - Hemoglobin ≥8,5 g/dl uten transfusjonsstøtte a

   • Blodplater ≥100 000/uL (uten transfusjonsstøtte innen 7 dager før laboratorieprøven).
   • Absolutt antall lymfocytter (ALC) ≥800/uL (med detekterbare sirkulerende B-celler: >5 celler/ml)
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) innenfor normale grenser (WNL)

   Lever - ASAT og ALAT ≤1,5×øvre normalgrense (ULN)

   - Total bilirubin innenfor normale grenser (WNL) ; unntatt hos personer med medfødt bilirubinemi, som Gilbert syndrom (i så fall er direkte bilirubin ≤1,5×ULN nødvendig)

   Nyre - Kreatininclearance Estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≥45 mL/min/1,73 m2 (målt ved CKD-EPI kreatininligning)

   Hjerte - venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 40 % bekreftet av ECHO/MUGA

   a For forsøkspersoner som oppfyller inklusjonskriteriene ved screening, er transfusjon av røde blodlegemer tillatt etter screening etter behov for å opprettholde et hemoglobinnivå ≥8,0 g/dL.

1. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest ved screening ved bruk av en svært sensitiv serumgraviditetstest (β-humant koriongonadotropin [β-hCG]) ved screening og før lymfodeplesjonskjemoterapi.

2. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som har en fertil mannlig seksuell partner, må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (feilprosent på <1 % per år når de brukes konsekvent og riktig), spesifikt 2 former for prevensjon, hvorav den ene må være en barrieremetode , fra tidspunktet for signering av ICF til 1 år etter KYV-101-infusjonen. Eksempler på svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

   • Etablert bruk av hormonelle prevensjonsmetoder assosiert med hemming av eggløsning (f.eks. oral, innsatt, injisert, implantert, transdermal), forutsatt at forsøkspersonen eller mannlige forsøkspersonens kvinnelige partner planlegger å forbli på samme behandling gjennom hele studien og har brukt det hormonell prevensjon i en tilstrekkelig periode for å sikre effektivitet.
   • Riktig plassert kobberholdig intrauterin enhet eller intrauterint hormonerstattende system.
   • Hannsterilisering med fravær av sæd i ejakulatet etter vasektomi.
   • Kvinnelig sterilisering (bilateral tubal ligering/bilateral salpingektomi eller bilateral tubal okklusiv prosedyre (forutsatt at okklusjon er bekreftet).
   • Seksuell avholdenhet, definert som å fullstendig og vedvarende avstå fra all heteroseksuell omgang (inkludert i hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingene) kan utelukke behovet for prevensjon KUN hvis dette er den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen.
3. Mannlige forsøkspersoner, hvis de ikke er kirurgisk steriliserte, må samtykke i å bruke svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for signering av ICF til 1 år etter KYV-101-infusjonen.
4. Kvinner og menn må samtykke i å ikke donere egg (henholdsvis egg, oocytter) eller sæd fra tidspunktet for signering av ICF til minst 1 år etter å ha mottatt en KYV-101-infusjon.

Eksklusjonskriterier

Autoimmun sykdomsrelaterte eksklusjonskriterier

Idiopatisk inflammatorisk myopati

1. en. Bevis på noe av følgende:

   • Alvorlig muskelskade i henhold til ett av følgende kriterier:

     o Myositis Global Damage Index (MDI) ≥5.

     o Alvorlig proksimal muskelatrofi av øvre eller nedre ekstremitet på MR.

     o Alvorlig proksimal muskelatrofi av øvre eller nedre ekstremitet ved klinisk undersøkelse.

     o Rullestolbundet hjemme.

     o MMT-8 på ≤80.

   • MDA5-positiv raskt progredierende sykdom (pasienter med stabil ILD som ikke trenger ekstra oksygen er kvalifisert).
   • Funn av muskelbetennelse eller myopati annet enn indikasjonen, slik som inklusjonskroppsmyositt (IBM), kreftassosiert myositt (myositt diagnostisert innen 2 år etter kreft), legemiddelindusert myopati, amyloid myopati, muskeldystrofi, metabolske myopatier eller myositt i sammenheng med betydelig overlapping med en annen systemisk autoimmun revmatologisk sykdom (overlappende myositt), bortsett fra med Sjögrens syndrom.
   • Pasienter med ILD som krever O2-behandling og/eller FVC ≤45 % av forventet.
   • Generaliserte, alvorlige muskel- og skjelett- eller nevro-muskulære tilstander andre enn IIM som forhindrer en tilstrekkelig vurdering av pasienten av legen.

   Diffus kutan systemisk sklerose 1.b. Emne med ett av følgende:

   • Pasienter med ILD med noen av følgende: o Krever O2-behandling og/eller FVC ≤45 % av predikert eller DLCO ≤40 % av predikert ved screening

     • Bevis for PAH som definert som estimert RVSP eller ≥45 mmHg eller høyre atrial eller ventrikkelforstørrelse eller dilatasjon, med mindre påfølgende RHC ikke viser noen PAH.
     • PAH ved kateterisering av høyre hjerte som krever PAH-spesifikk behandling.
   • Aktiv blødning relatert til gastrisk antral vaskulær ektasi (GAVE) de siste 6 månedene.
   • Gastrointestinal dysmotilitet som krever total parenteral ernæring (TPN).
   • Nyrekrise innen 1 år før innmelding.
   • Perikardial tamponade innen 6 måneder før påmelding.
   • Aktiv infeksjon av et digitalt sår innen 3 måneder før påmelding.
   • Nåværende koldbrann på et siffer

   SLE-relatert nefritt 1.c. Emne med ett av følgende:

   • Bevis på raskt progressiv glomerulonefritt (definert som en dobling av serumkreatinin innen 3 måneder før registrering).

   • Anamnese med eller for øyeblikket aktiv alvorlig CNS lupus, inkludert cerebritt, cerebrovaskulær ulykke (CVA) og anfall. Tilstedeværelse av aktiv nevropsykiatrisk lupus vurdert av en nevrolog og en revmatolog (på tidspunktet for screening eller under screeningsperioden).

   • Pasienter med volumoverbelastning som er utilstrekkelig kontrollert av en stabil dose diuretika

   ANCA-assosiert vaskulitt 1.d. Person med noen av følgende akutte manifestasjoner av ANCA-assosiert vaskulitt: • Alveolær blødning som krever støtte til lungeventilasjon. • Respirasjonssvikt

   • Ryggmargslesjon

   • Stroke Forkortelser: CNS=sentralnervesystemet; CVA = cerebral vaskulær ulykke; DLCO=diffuserende kapasitet til lunge for karbonmonoksid; FVC = tvungen vital kapasitet; ILD=interstitiell lungesykdom; MDI=Myositis Damage Index; MR=magnetisk resonansavbildning; PAH=pulmonal arteriell hypertensjon; RHC=høyre hjertekateterisering; RSVP = høyre ventrikkel systolisk trykk

   Andre eksklusjonskriterier

1. Tidligere behandling med cellulær immunterapi (f.eks. CAR T) eller genterapiprodukt rettet mot et hvilket som helst mål.
2. Positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) og hepatitt C-serologi bekreftet ved polymerasekjedereaksjon (PCR) (unntatt hepatitt C kurert med farmakoterapi); forsøkspersoner som er HBsAg-negative og hepatitt B-kjerneantistoff (HBc)-positive uten påvisbart DNA vil bli tillatt i studien, men vil kreve regelmessig overvåking av hepatitt B-virus (HBV) DNA.
3. Positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV).
4. Primær immunsvikt.
5. Anamnese med andre autoimmune lidelser enn målsykdommen som krever immunsuppressive terapier.
6. Anamnese med slag, anfall, demens, Parkinsons sykdom, koordinasjonsbevegelsesforstyrrelser, cerebellare sykdommer, psykose, pareser, afasi og andre nevrologiske lidelser etterforskeren mener vil øke risikoen for pasienten.
7. Personer som har manifestasjoner i sentralnervesystemet av målsykdomstilstanden, dvs. idiopatisk inflammatorisk myopati, diffus kutan systemisk sklerose, SLE, ANCA-assosiert vaskulitt.

8. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert:

   en. Ustabil angina eller hjerteinfarkt eller koronar bypass graft (CABG) innen 6 måneder før leukaferese.

   b. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvikt. c. Anamnese med klinisk signifikant hjertearytmi (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig atrioventrikulær (AV) blokk.

   d. Anamnese med alvorlig iskemisk eller ikke-iskemisk kardiomyopati. e. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <45 % vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning (utført ≤8 uker med leukaferese).

9. Tidligere eller samtidig malignitet med følgende unntak:

   1. Tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom (tilstrekkelig sårheling er nødvendig før screening).
   2. In situ karsinom i livmorhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før screening.
   3. En primær malignitet som er fullstendig resektert eller behandlet og er i fullstendig remisjon i minst 5 år før screening.

10. Alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som, etter etterforskerens vurdering, ville forårsake uakseptabel sikkerhetsrisiko, forstyrre studieprosedyrer eller -resultater, eller kompromittere overholdelse av protokollen, for eksempel:

    1. Aktiv, ukontrollert, viral, bakteriell eller systemisk soppinfeksjon (inkludert humant T-celle lymfotropisk virus [HTLV], humant polyomavirus 2 [JC-virus] eller syfilis); eller nyere historie med gjentatte infeksjoner.
    2. Behov for ekstra oksygen for å opprettholde oksygenmetning.
    3. Klinisk bevis på demens eller endret mental status.
    4. Tromboembolisk hendelse innen 6 måneder før påmelding
11. Pågående toksisitet fra tidligere behandling som ikke har gått over til baseline-nivåer eller til grad 1 eller mindre, bortsett fra alopecia, tretthet, kvalme og forstoppelse.
12. Større operasjon planlagt innen 4 uker før leukaferese eller planlagt innen 4 uker etter administrering av KYV-101. For kirurgi planlagt etter 4 uker etter administrering av KYV-101, diskuter med sponsoretterforskeren.
13. Kontraindikasjoner eller livstruende allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor KYV-101 eller dets hjelpestoffer, inkludert dimetylsulfoksid; eller til cyklofosfamid eller fludarabin, eller til tocilizumab.
14. Gravid eller ammende; eller planlegger å bli gravid eller amme, eller far til barn innen 1 år etter å ha mottatt KYV-101-infusjonen.