CARTIMMUNE: Studie an Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die KYV-101 erhalten (CARTIMMUNE)

Einschlusskriterien

Idiopathische entzündliche Myopathie (einschließlich Dermatomyositis, Antisynthetase-Syndrom, immunvermittelte nekrotisierende Myopathie und Polymyositis)

1. Diagnose einer wahrscheinlichen oder eindeutigen (>55 %) idiopathischen entzündlichen Myopathie, einschließlich Dermatomyositis, Anti-Synthetase-Myopathie, immunvermittelter nekrotisierender Myopathie (einschließlich Anti-HMGCoR-Myopathie, Anti-SRP-Myopathie), Polymyositis, gemäß ACR/EULAR 2017 Klassifizierungskriterien für idiopathische entzündliche Myopathien (Lundberg, Tjarnlund et al. 2017).

2. Schweregrad der Erkrankung und minimale Core-Set-Measure-Kriterien: MMT-8-Score <136/150, mit mindestens 2 weiteren abnormalen Core-Set-Measures (CSMs) aus den folgenden:

   • Globales VAS des Patienten ≥3 auf einer Skala von 1–10 (Anhang 3).
   • Globales VAS des Arztes ≥3 auf einer Skala von 1–10 (Anhang 4).
   • Globaler extramuskulärer Aktivitätswert ≥2 cm (Anhang 5).
   • Erhöhung mindestens eines der Muskelenzyme (CK, AST, ALT, Aldolase, LDH) >1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (Anhang 6).
   • HAQ-DI≥0,25 (Anhang 7).

3. Aktive Erkrankung gemäß einem der folgenden Punkte:

   • Kreatinkinase ≥4×ULN.
   • Aktive Dermatomyositis-Ausschläge mit einer CDASI-Aktivität von ≥6 (Anhang 8).
   • Hinweise im MRT auf eine aktive Myositis innerhalb der letzten 6 Monate.
   • Hinweise im EMG auf eine aktive Myositis innerhalb der letzten 6 Monate.
   • Muskelbiopsie-Nachweis einer aktiven Myositis innerhalb der letzten 6 Monate

4. Positiv, beim Screening oder anhand der dokumentierten Krankengeschichte, für einen Myositis-spezifischen oder Myositis-assoziierten Autoantikörper gemäß der vorab festgelegten Liste (Tabelle 3), außer bei Patienten mit DM, bei denen kein positiver Test auf einen Myositis-spezifischen Antikörper erforderlich ist.

   Tabelle 3. Vorab spezifizierte Liste der Autoantikörper

   Myositis-spezifisch: Zielantigen • Anti-ARS: ..

   • Anti-Jo-1: Histidyl-tRNA-Synthetase
   • Anti-HA/YRS: Tyrosyl-tRNA-Synthetase
   • Anti-Zo: Phenylalanyl-tRNA-Synthetase
   • Anti-EJ: Glycyl-tRNA-Synthetase
   • Anti-PL-7: Threonyl-tRNA-Synthetase
   • Anti-OJ: Isoleucyl-tRNA-Synthetase
   • Anti-KS: Asparaginyl-tRNA-Synthetase
   • Anti-PL-12: Alanyl-tRNA-Synthetase
   • Anti-Mi-2: Nukleosomen-Remodelling-Deacetylase-Komplex
   • Anti-TIF1-Gamma; Transkriptionsvermittlerfaktor 1
   • Anti-MDA5: Melanom-Differenzierungs-assoziiertes Protein 5
   • Anti-SAE: Kleines Ubiquitin-ähnliches Modifikator-aktivierendes Enzym
   • Anti-NXP2: Kernmatrixprotein 2
   • Anti-SRP: Signalerkennungspartikel
   • Anti-HMGCR: 3hydroxy-3methylglutaryl-CoA-Reduktase
5. Refraktäre Erkrankung: Patient mit früherem Versagen (oder Unverträglichkeit) gegenüber Glukokortikoiden und mindestens zwei immunsuppressiven Therapien ohne Glukokortikoide. Ein angemessener Medikamentenversuch, definiert als mindestens 12-wöchige Therapie oder Unverträglichkeit/Nebenwirkung, die ein Absetzen erforderlich macht.

Diffuse kutane systemische Sklerose

1. Gemäß den ACR/EULAR-Klassifizierungskriterien 2013 als systemische Sklerose eingestuft, mit einem Gesamtscore von ≥9.

2. Klinische Erkrankung wie folgt:

   • Als diffuse kutane SSc klassifiziert.
   • 6 Jahre oder weniger seit dem ersten Nicht-Raynaud-Anzeichen oder -Symptom.

   • Aktive Krankheit definiert als:

     • MRSS ≥16 mit einem oder mehreren der folgenden Symptome in den letzten 6 Monaten:

       • Ein Anstieg des MRSS um ≥3 Einheiten
       • Beteiligung eines neuen Körperbereichs mit ≥2 mRSS-Einheiten
       • 2 neue Körperbereiche mit ≥1 mRSS-Einheit. ODER

     • Progressive ILD, die alle folgenden Kriterien erfüllt

       * Unzureichende Reaktion oder Unverträglichkeit auf mindestens eine Behandlung, einschließlich Cyclophosphamid, Methotrextat, MMF/Mycophenolsäure, Nintedanib, Rituximab oder Tocilizumab.

UND eines der folgenden:

• Nachweis einer Progression im HRCT ODER
• FVC < 80 % oder DLCO < 80 % oder Nachweis eines FVC-Rückgangs um 10 % (absoluter Rückgang)/FVC-Rückgang um 5 % bis 9 % und DLCO 15 %

SLE-bedingte Nephritis

1. Klinische Diagnose von SLE im Einklang mit den Klassifizierungskriterien der European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) 2019.

2. Aktive, durch Biopsie nachgewiesene, proliferative LN-Klasse III oder IV gemäß den überarbeiteten ISN/RPS-Kriterien (Krassanairawiwong, 2021: DOI: 10.1007/s11255-020-02732-3).

   • Überlappende Membranveränderungen sind zulässig.

   • Die Biopsie muss innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening oder während des Screenings erfolgen.

   • Darüber hinaus werden folgende Fächer ausgeschlossen:

     o Signifikante Chronizität, definiert als: > 50 % Glomeruli mit globaler Sklerose

     o 50 % interstitielle Fibrose bei Nierenbiopsie

     o 2018 überarbeiteter mNIH-Chronizitätsindex (CI) der International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS) ≥5.

3. Unzureichendes Ansprechen (Urinprotein ≥ 1,5 g/24 Stunden – oder gleichwertiger Wert gemäß Spot-uPCR, aber nicht > 7 g/24 Stunden oder gleichwertiger Wert gemäß Spot-uPCR) nach mindestens 6-monatiger Behandlung mit zwei oder mehr konventionellen Therapien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Belimumab, einen Calcineurin-Inhibitor, CYC, Mycophenolatmofetil/Mycophenolsäure, Obinutuzumab oder Rituximab.
4. Aktive Erkrankung nach Behandlung mit CYC-basierter Therapie ANCA-assoziierte Vaskulitis 1. Diagnose von GPA oder MPA gemäß den ACR/EULAR-Klassifizierungskriterien 2022.

2. Positives Serum PR3-ANCA oder MPO-ANCA beim Screening oder anhand dokumentierter Krankengeschichte.

3. Krankheitsaktivität/-verlauf wie folgt:

• BVAS/WG ≥3 innerhalb der letzten 60 Tage (ohne die BVAS-WG-Punkte „Fieber“ oder „Purpura“) (Anhang 9):

  • Probanden, bei denen es unter Gabe von Glukokortikoiden und entweder Cyclophosphamid oder Rituximab über mindestens 4 Monate nicht gelungen ist, eine nachhaltige Remission zu erreichen, ODER
  • Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber alternativen Behandlungen ODER

• Refraktäre Erkrankung, definiert als:

  • Personen mit wiederholten (>2) AAV-Rückfällen in der Vorgeschichte trotz Behandlung mit Immunsuppressiva ODER
  • Probanden, die längere und/oder wiederholte Behandlungen mit inakzeptablen Dosen (nach Einschätzung des Prüfarztes) von Glukokortikoiden benötigen, um eine angemessene Kontrolle aufrechtzuerhalten.

Andere Einschlusskriterien: Der Proband muss vor allen Screening-Verfahren ein schriftliches ICF unterzeichnen.

1. Der Proband muss ≥ 18 Jahre alt sein.
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 2.

3. Ausreichende Organfunktion gemäß Tabelle unten.

   Hämatologie

   - Hämoglobin ≥8,5 g/dl ohne jegliche Transfusionsunterstützung a

   • Blutplättchen ≥100.000/ul (ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor dem Labortest).
   • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥800/µL (mit nachweisbaren zirkulierenden B-Zellen: >5 Zellen/ml)
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) innerhalb normaler Grenzen (WNL)

   Leber – AST und ALT ≤ 1,5×Obergrenze des Normalwerts (ULN)

   - Gesamtbilirubin innerhalb normaler Grenzen (WNL); außer bei Patienten mit angeborener Bilirubinämie wie dem Gilbert-Syndrom (in diesem Fall ist direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN erforderlich)

   Nieren - Kreatinin-Clearance Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥45 ml/min/1,73 m2 (gemessen anhand der CKD-EPI-Kreatinin-Gleichung)

   Herz - Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 %, bestätigt durch ECHO/MUGA

   a Für Probanden, die beim Screening die Einschlusskriterien erfüllen, ist die Transfusion roter Blutkörperchen nach dem Screening zulässig, soweit dies zur Aufrechterhaltung eines Hämoglobinspiegels von ≥8,0 g/dl erforderlich ist.

1. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening und vor der Chemotherapie zur Lymphodepletion ein negativer Schwangerschaftstest mit einem hochempfindlichen Serumschwangerschaftstest (β-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) vorliegen.

2. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die einen fruchtbaren männlichen Sexualpartner haben, müssen der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden zustimmen (Versagensrate von <1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung), insbesondere zwei Formen der Empfängnisverhütung, von denen eine eine Barrieremethode sein muss , vom Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF bis 1 Jahr nach der KYV-101-Infusion. Beispiele für hochwirksame Verhütungsmethoden sind:

   • Etablierte Anwendung hormoneller Verhütungsmethoden im Zusammenhang mit der Hemmung des Eisprungs (z. B. oral, eingeführt, injiziert, implantiert, transdermal), vorausgesetzt, dass der Proband oder die Partnerin des männlichen Probanden plant, die gleiche Behandlung während der gesamten Studie beizubehalten und diese angewendet hat Nehmen Sie über einen ausreichenden Zeitraum hinweg ein hormonelles Verhütungsmittel ein, um die Wirksamkeit sicherzustellen.
   • Korrekt platziertes kupferhaltiges Intrauterinpessar oder intrauterines Hormonersatzsystem.
   • Männliche Sterilisation ohne Spermien im Ejakulat nach der Vasektomie.
   • Sterilisation der Frau (bilaterale Tubenligatur/bilaterale Salpingektomie oder bilateraler Tubenverschluss (vorausgesetzt, dass der Verschluss bestätigt wurde).
   • Sexuelle Abstinenz, definiert als vollständiger und beharrlicher Verzicht auf jeglichen heterosexuellen Verkehr (einschließlich während des gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeitraums), kann die Notwendigkeit einer Empfängnisverhütung NUR dann überflüssig machen, wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil des Probanden ist.
3. Männliche Probanden müssen, wenn sie nicht chirurgisch sterilisiert wurden, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF bis 1 Jahr nach der KYV-101-Infusion einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen.
4. Frauen und Männer müssen zustimmen, vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF bis mindestens 1 Jahr nach Erhalt einer KYV-101-Infusion keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) bzw. Samenzellen zu spenden.

Ausschlusskriterien

Ausschlusskriterien für Autoimmunerkrankungen

Idiopathische entzündliche Myopathie

1. A. Nachweis eines der folgenden Punkte:

   • Schwerer Muskelschaden gemäß einem der folgenden Kriterien:

     o Myositis Global Damage Index (MDI) ≥5.

     o Schwere proximale Muskelatrophie der oberen oder unteren Extremität im MRT.

     o Schwere proximale Muskelatrophie der oberen oder unteren Extremität bei klinischer Untersuchung.

     o Rollstuhlgebunden zu Hause.

     o MMT-8 von ≤80.

   • MDA5-positive, schnell fortschreitende Erkrankung (Teilnahmeberechtigt sind Personen mit stabiler ILD, die keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen).
   • Befunde einer Muskelentzündung oder Myopathie, die nicht in der Indikation liegen, wie z. B. Einschlusskörperchenmyositis (IBM), krebsassoziierte Myositis (Myositis, die innerhalb von 2 Jahren nach der Krebserkrankung diagnostiziert wurde), medikamenteninduzierte Myopathie, Amyloidmyopathie, Muskeldystrophie, metabolische Myopathien oder Myositis im Zusammenhang mit einer signifikanten Überschneidung mit einer anderen systemischen rheumatologischen Autoimmunerkrankung (Überlappungsmyositis), außer mit dem Sjögren-Syndrom.
   • Patienten mit ILD, die eine O2-Therapie und/oder eine FVC ≤ 45 % des vorhergesagten Werts benötigen.
   • Generalisierte, schwere muskuloskelettale oder neuromuskuläre Erkrankungen außer IIM, die eine ausreichende Beurteilung des Patienten durch den Arzt verhindern.

   Diffuse kutane systemische Sklerose 1.b. Betreff mit einem der folgenden Punkte:

   • Patienten mit ILD mit einem der folgenden Symptome: o O2-Therapie und/oder FVC ≤ 45 % des vorhergesagten Werts oder DLCO ≤ 40 % des beim Screening vorhergesagten Werts erforderlich

     • Hinweise auf PAH, definiert als geschätzter RVSP oder ≥45 mmHg oder rechtsatriale oder ventrikuläre Vergrößerung oder Dilatation, es sei denn, die nachfolgende RHC zeigt keine PAH.
     • PAH bei Rechtsherzkatheterisierung, die eine PAH-spezifische Behandlung erfordert.
   • Aktive Blutungen im Zusammenhang mit Magen-Antral-Gefäß-Ektasie (GAVE) in den letzten 6 Monaten.
   • Gastrointestinale Motilitätsstörungen, die eine vollständige parenterale Ernährung (TPN) erfordern.
   • Nierenkrise innerhalb eines Jahres vor der Einschreibung.
   • Perikardtamponade innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
   • Aktive Infektion eines digitalen Ulkus innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
   • Aktuelle Gangrän einer Ziffer

   SLE-bedingte Nephritis 1.c. Betreff mit einem der folgenden Punkte:

   • Hinweise auf eine schnell fortschreitende Glomerulonephritis (definiert als eine Verdoppelung des Serumkreatinins innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung).

   • Vorgeschichte oder aktuell aktiver schwerer ZNS-Lupus, einschließlich Zerebritis, zerebrovaskulärer Unfall (CVA) und Krampfanfälle. Vorliegen eines aktiven neuropsychiatrischen Lupus, beurteilt durch einen Neurologen und einen Rheumatologen (zum Zeitpunkt des Screenings oder während des Screening-Zeitraums).

   • Patienten mit Volumenüberlastung, die durch eine stabile Dosierung von Diuretika nur unzureichend kontrolliert werden kann

   ANCA-assoziierte Vaskulitis 1.d. Patienten mit einer der folgenden akuten Manifestationen einer ANCA-assoziierten Vaskulitis: • Alveolarblutung, die eine Unterstützung der Lungenbeatmung erfordert. • Atemstillstand

   • Rückenmarksläsion

   • Schlaganfall-Abkürzungen: ZNS=Zentrales Nervensystem; CVA = zerebraler Gefäßunfall; DLCO=Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid; FVC = forcierte Vitalkapazität; ILD=interstitielle Lungenerkrankung; MDI=Myositis Damage Index; MRT=Magnetresonanztomographie; PAH=pulmonale arterielle Hypertonie; RHC=Rechtsherzkatheterisierung; RSVP = rechtsventrikulärer systolischer Druck

   Andere Ausschlusskriterien

1. Vorherige Behandlung mit zellulärer Immuntherapie (z. B. CAR T) oder einem gegen ein beliebiges Ziel gerichteten Gentherapieprodukt.
2. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Hepatitis-C-Serologie, bestätigt durch Polymerasekettenreaktion (PCR) (außer Hepatitis C, die durch Pharmakotherapie geheilt wurde); Probanden, die HBsAg-negativ und Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBc) positiv sind und keine nachweisbare DNA aufweisen, werden in die Studie aufgenommen, müssen jedoch eine regelmäßige Überwachung der DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) durchführen.
3. Positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV).
4. Primäre Immunschwäche.
5. Vorgeschichte anderer Autoimmunerkrankungen als der Zielkrankheit, die immunsuppressive Therapien erfordern.
6. Vorgeschichte von Schlaganfall, Krampfanfall, Demenz, Parkinson-Krankheit, Bewegungskoordinationsstörung, Kleinhirnerkrankungen, Psychose, Parese, Aphasie und jeder anderen neurologischen Störung, die nach Ansicht des Untersuchers das Risiko für die Person erhöhen würde.
7. Probanden mit zentralnervösen Manifestationen der Zielerkrankung, d. h. idiopathische entzündliche Myopathie, diffuse kutane systemische Sklerose, SLE, ANCA-assoziierte Vaskulitis.

8. Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

   A. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor der Leukapherese.

   B. Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association (NYHA). C. Vorgeschichte klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer (AV) Block.

   D. Schwere ischämische oder nicht-ischämische Kardiomyopathie in der Anamnese. e. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <45 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated-Acquisition (MUGA)-Scan (durchgeführt ≤8 Wochen Leukapherese).

9. Frühere oder gleichzeitige Malignität mit folgenden Ausnahmen:

   1. Ausreichend behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom (vor dem Screening ist eine ausreichende Wundheilung erforderlich).
   2. In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust, kurativ behandelt und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens für mindestens 3 Jahre vor dem Screening.
   3. Ein primäres Malignom, das vollständig reseziert oder behandelt wurde und sich vor dem Screening seit mindestens 5 Jahren in vollständiger Remission befindet.

10. Schwerwiegender und/oder unkontrollierter medizinischer Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers ein inakzeptables Sicherheitsrisiko darstellen, Studienabläufe oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde, wie zum Beispiel:

    1. Aktive, unkontrollierte, virale, bakterielle oder systemische Pilzinfektion (einschließlich humanes T-Zell-lymphotropes Virus [HTLV], humanes Polyomavirus 2 [JC-Virus] oder Syphilis); oder kürzlich aufgetretene wiederholte Infektionen.
    2. Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff zur Aufrechterhaltung der Sauerstoffsättigung.
    3. Klinischer Hinweis auf Demenz oder veränderten Geisteszustand.
    4. Thromboembolisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
11. Anhaltende Toxizität aus der vorherigen Therapie, die nicht auf die Ausgangswerte oder auf Grad 1 oder weniger abgeklungen ist, mit Ausnahme von Alopezie, Müdigkeit, Übelkeit und Verstopfung.
12. Größere Operation, die innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese oder innerhalb von 4 Wochen nach der Verabreichung von KYV-101 geplant ist. Besprechen Sie eine Operation, die 4 Wochen nach der Verabreichung von KYV-101 geplant ist, mit dem Sponsor-Ermittler.
13. Kontraindikationen oder lebensbedrohliche Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber KYV-101 oder seinen Hilfsstoffen, einschließlich Dimethylsulfoxid; oder auf Cyclophosphamid oder Fludarabin oder auf Tocilizumab.
14. Schwanger oder stillend; oder Sie planen, innerhalb eines Jahres nach Erhalt der KYV-101-Infusion schwanger zu werden oder zu stillen oder ein Kind zu zeugen.