CARTIMMUNE: Studie av patienter med autoimmuna sjukdomar som får KYV-101 (CARTIMMUNE)

Inklusionskriterier

Idiopatisk inflammatorisk myopati (inklusive dermatomyosit, antisyntetassyndrom, immunmedierad nekrotiserande myopati och polymyosit)

1. Diagnos av sannolik eller definitiv (>55 %) idiopatisk inflammatorisk myopati, inklusive dermatomyosit, antisyntetasmyopati, immunmedierad nekrotiserande myopati (inklusive anti-HMGCoR-myopati, anti-SRP myopati), polymyosit, enligt ACR/EU1LAR7 Klassificeringskriterier för idiopatiska inflammatoriska myopatier (Lundberg, Tjarnlund et al. 2017).

2. Sjukdomens svårighetsgrad och minimala core-set-måttkriterier: MMT-8-poäng <136/150, med minst 2 andra onormala core-set-mått (CSM) från följande:

   • Patient globalt VAS≥3 på en skala 1-10 (bilaga 3).
   • Läkarens globala VAS ≥3 på en skala 1-10 (bilaga 4).
   • Global extramuskulär aktivitetspoäng ≥2 cm (bilaga 5).
   • Förhöjning av minst ett av muskelenzymerna (CK, AST, ALT, aldolas, LDH) >1,5 gånger övre normalgräns (bilaga 6).
   • HAQ-DI≥0,25 (bilaga 7).

3. Aktiv sjukdom enligt något av följande:

   • Kreatinkinas ≥4×ULN.
   • Aktiva utslag av dermatomyosit så att CDASI-aktivitet ≥6 (Bilaga 8).
   • Bevis på MRT av aktiv myosit under de senaste 6 månaderna.
   • Bevis på EMG av aktiv myosit under de senaste 6 månaderna.
   • Muskelbiopsi bevis på aktiv myosit under de senaste 6 månaderna

4. Positiv, vid screening eller genom dokumenterad sjukdomshistoria, för en myositspecifik eller myositassocierad autoantikropp per förspecificerad lista (tabell 3), förutom för patienter med DM som inte behöver ha ett positivt test för en myositspecifik antikropp.

   Tabell 3. Förspecificerad lista över autoantikroppar

   Myositspecifik: Målantigen • Anti-ARS: ..

   • Anti-Jo-1: Histidyl-tRNA-syntetas
   • Anti-HA/YRS: Tyrosyl-tRNA-syntetas
   • Anti-Zo: Fenylalanyl-tRNA-syntetas
   • Anti-EJ: Glycyl-tRNA-syntetas
   • Anti-PL-7: Treonyl-tRNA-syntetas
   • Anti-OJ: Isoleucyl-tRNA-syntetas
   • Anti-KS: Asparaginyl-tRNA-syntetas
   • Anti-PL-12: Alanyl-tRNA-syntetas
   • Anti-Mi-2: Nukleosomremodellerande deacetylaskomplex
   • Anti-TIF1 gamma; Transkriptionsförmedlande faktor 1
   • Anti-MDA5: Melanomdifferentieringsassocierat protein 5
   • Anti-SAE: Litet ubiquitin-liknande modifieringsaktiverande enzym
   • Anti-NXP2: Nukleärt matrisprotein 2
   • Anti-SRP: Signaligenkänningspartikel
   • Anti-HMGCR: 3hydroxi-3metylglutaryl CoA-reduktas
5. Refraktär sjukdom: patient med tidigare misslyckande (eller intolerans) mot glukokortikoider och minst två icke-glukokortikoider immunsuppressiva terapier. En adekvat prövning av medicin definierat som minst 12 veckors behandling eller intolerans/biverkning som gör det nödvändigt att avbryta behandlingen.

Diffus kutan systemisk skleros

1. Klassificerad som systemisk skleros enligt 2013 års ACR/EULAR klassificeringskriterier, med en totalpoäng på ≥9.

2. Klinisk sjukdom enligt följande:

   • Klassificerad som diffus kutan SSc.
   • 6 år eller mindre sedan första icke-Raynauds tecken eller symptom.

   • Aktiv sjukdom definierad som:

     • MRSS ≥16 med, under de senaste 6 månaderna, ett eller flera av följande:

       • En ökning av MRSS med ≥3 enheter
       • Involvering av 1 nytt kroppsområde med ≥2 mRSS-enheter
       • 2 nya kroppsområden med ≥1 mRSS-enhet. ELLER

     • Progressiv ILD som uppfyller alla följande kriterier

       * Otillräckligt svar eller intolerans mot minst en behandling, inklusive cyklofosfamid, metotrextat, MMF/mykofenolsyra, nintedanib, rituximab eller tocilizumab.

OCH något av följande:

• Bevis på progression på HRCT ELLER
• FVC<80 % eller DLCO<80 % eller tecken på FVC-minskning på 10 % (absolut minskning)/FVC-minskning på 5 % till 9 % och DLCO 15 %

SLE-relaterad nefrit

1. Klinisk diagnos av SLE överensstämmer med 2019 års klassificeringskriterier för European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR).

2. Aktiv, biopsibeprövad, proliferativ LN klass III eller IV enligt de reviderade ISN/RPS-kriterierna (Krassanairawiwong, 2021: DOI: 10.1007/s11255-020-02732-3).

   • Överlappande membranförändringar är tillåtna.

   • Biopsi måste ske inom 12 månader före screening eller under screening.

   • Vidare kommer följande ämnen att exkluderas:

     o Signifikant kronicitet definierad som: > 50 % glomeruli med global skleros

     o 50 % interstitiell fibros vid njurbiopsi

     o 2018 reviderade International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS) mNIH kronicitetsindex (CI) ≥5.

3. Otillräckligt svar (urinprotein ≥1,5 g/24 timmar - eller ekvivalent värde genom spot-uPCR men inte >7 g/24 timmar eller motsvarande värde genom spot-uPCR) efter minst 6 månaders behandling med två eller flera konventionella terapier inklusive, men inte begränsat till belimumab, en kalcineurinhämmare, CYC, mykofenolatmofetil/mykofenolsyra, obinutuzumab eller rituximab.
4. Aktiv sjukdom efter behandling med CYC-baserad terapi ANCA-associerad vaskulit 1. Diagnos av GPA eller MPA enligt 2022 ACR/EULAR Classification Criteria.

2. Positivt serum PR3-ANCA eller MPO-ANCA vid screening eller genom dokumenterad medicinsk historia.

3. Sjukdomsaktivitet/kurs enligt följande:

• BVAS/WG ≥3 inom föregående 60 dagar (exklusive BVAS-WG-posterna "feber" eller "purpura") (bilaga 9):

  • Försökspersoner som har misslyckats med att uppnå varaktig remission med glukokortikoider och antingen cyklofosfamid eller rituximab givet i minst 4 månader, ELLER
  • Intolerans eller kontraindikation mot alternativa behandlingar ELLER

• Refraktär sjukdom definierad som:

  • Försökspersoner med en historia av upprepade (>2) återfall av AAV trots behandling med immunsuppressiva medel ELLER
  • Patienter som kräver förlängda och/eller upprepade kurer av oacceptabla doser (enligt utredarens bedömning) av glukokortikoider för att upprätthålla adekvat kontroll.

Övriga inklusionskriterier Ämnet måste underteckna en skriftlig ICF före eventuella screeningprocedurer.

1. Försökspersonen måste vara ≥18 år gammal.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 2.

3. Tillräcklig organfunktion enligt tabellen nedan.

   Hematologi

   - Hemoglobin ≥8,5 g/dl utan transfusionsstöd a

   • Trombocyter ≥100 000/uL (utan transfusionsstöd inom 7 dagar före laboratorietestet).
   • Absolut lymfocytantal (ALC) ≥800/uL (med detekterbara cirkulerande B-celler: >5 celler/ml)
   • Absolut neutrofilantal (ANC) inom normala gränser (WNL)

   Lever - ASAT och ALAT ≤1,5×övre normalgräns (ULN)

   - Totalt bilirubin inom normala gränser (WNL) ; förutom hos patienter med medfödd bilirubinemi, såsom Gilberts syndrom (i vilket fall direkt bilirubin ≤1,5×ULN krävs)

   Njur - kreatininclearance Uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥45 mL/min/1,73 m2 (mätt med CKD-EPI kreatininekvation)

   Hjärt - vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % bekräftat av ECHO/MUGA

   a För försökspersoner som uppfyller inklusionskriterierna vid screening är transfusion av röda blodkroppar tillåten efter screening vid behov för att bibehålla en hemoglobinnivå ≥8,0 g/dL.

1. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening med ett högkänsligt serumgraviditetstest (β-humant koriongonadotropin [β-hCG]) vid screening och före lymfodpletionskemoterapi.

2. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder som har en fertil manlig sexpartner måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder (misslyckandefrekvens på <1 % per år när de används konsekvent och korrekt), särskilt två former av preventivmedel, varav en måste vara en barriärmetod , från tidpunkten för undertecknandet av ICF till 1 år efter KYV-101-infusionen. Exempel på mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

   • Etablerad användning av hormonella preventivmetoder förknippade med hämning av ägglossning (t.ex. oral, insatt, injicerad, implanterad, transdermal), förutsatt att försökspersonen eller manliga försökspersonens kvinnliga partner planerar att fortsätta på samma behandling under hela studien och har använt det hormonella preventivmedel under en tillräcklig tid för att säkerställa effektiviteten.
   • Korrekt placerad kopparinnehållande intrauterin enhet eller intrauterint hormonersättande system.
   • Manlig sterilisering med frånvaro av spermier i ejakulatet efter vasektomi.
   • Kvinnlig sterilisering (bilateral tubal ligering/bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ocklusiv procedur (förutsatt att ocklusion har bekräftats).
   • Sexuell avhållsamhet, definierad som att fullständigt och ihärdigt avstå från allt heterosexuellt samlag (inklusive under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingarna) kan undanröja behovet av preventivmedel ENDAST om detta är den föredragna och vanliga livsstilen för försökspersonen.
3. Manliga försökspersoner, om de inte steriliseras kirurgiskt, måste gå med på att använda mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för undertecknandet av ICF till 1 år efter KYV-101-infusionen.
4. Kvinnor och män måste gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) respektive spermier från tidpunkten för undertecknandet av ICF till minst 1 år efter att de fått en KYV-101-infusion.

Exklusions kriterier

Autoimmuna sjukdomsrelaterade uteslutningskriterier

Idiopatisk inflammatorisk myopati

1. a. Bevis på något av följande:

   • Allvarlig muskelskada enligt något av följande kriterier:

     o Myosit Global Damage Index (MDI) ≥5.

     o Allvarlig proximal muskelatrofi i övre eller nedre extremiteter på MRT.

     o Allvarlig proximal muskelatrofi i övre eller nedre extremiteten vid klinisk undersökning.

     o Rullstolsburen hemma.

     o MMT-8 på ≤80.

   • MDA5-positiv snabbt fortskridande sjukdom (försökspersoner med stabil ILD som inte kräver extra syre är berättigade).
   • Fynd av muskelinflammation eller myopati annan än indikationen, såsom inklusionskroppsmyosit (IBM), cancerassocierad myosit (myosit diagnostiserat inom 2 år efter cancer), läkemedelsinducerad myopati, amyloidmyopati, muskeldystrofi, metaboliska myopatier eller myosit i samband med betydande överlappning med en annan systemisk autoimmun reumatologisk sjukdom (överlappande myosit), förutom med Sjögrens syndrom.
   • Patienter med ILD som kräver O2-behandling och/eller FVC ≤45 % av förväntat.
   • Generaliserade, svåra muskuloskeletala eller neuromuskulära tillstånd andra än IIM som förhindrar en tillräcklig bedömning av patienten av läkaren.

   Diffus kutan systemisk skleros 1.b. Ämne med något av följande:

   • Patienter med ILD med något av följande o som kräver O2-behandling och/eller FVC ≤45 % av förväntad eller DLCO ≤40 % av förväntad vid screening

     • Bevis för PAH enligt definition som uppskattad RVSP eller ≥45 mmHg eller höger förmaks- eller kammarförstoring eller dilatation, såvida inte efterföljande RHC inte visar någon PAH.
     • PAH vid höger hjärtkateterisering som kräver PAH-specifik behandling.
   • Aktiv blödning relaterad till gastrisk antral vaskulär ektasi (GAVE) under de senaste 6 månaderna.
   • Gastrointestinal dysmotilitet som kräver total parenteral nutrition (TPN).
   • Njurkris inom 1 år före inskrivning.
   • Perikardiell tamponad inom 6 månader före inskrivning.
   • Aktiv infektion av ett digitalt sår inom 3 månader före inskrivning.
   • Nuvarande kallbrand av en siffra

   SLE-relaterad nefrit 1.c. Ämne med något av följande:

   • Bevis på snabbt progressiv glomerulonefrit (definierad som en fördubbling av serumkreatinin inom 3 månader före inskrivning).

   • Historik av eller för närvarande aktiv allvarlig CNS lupus, inklusive cerebrit, cerebrovaskulär olycka (CVA) och kramper. Förekomst av aktiv neuropsykiatrisk lupus enligt bedömning av en neurolog och en reumatolog (vid tidpunkten för screening eller under screeningsperioden).

   • Patienter med volymöverbelastning otillräckligt kontrollerade av en stabil dos av diuretika

   ANCA-associerad vaskulit 1.d. Patient med någon av följande akuta manifestationer av ANCA-associerad vaskulit: • Alveolär blödning som kräver lungventilationsstöd. • Andningssvikt

   • Ryggmärgsskada

   • Stroke Förkortningar: CNS=centrala nervsystemet; CVA=cerebral vaskulär olycka; DLCO = lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid; FVC=tvingad vitalkapacitet; ILD=interstitiell lungsjukdom; MDI=Myosit Damage Index; MRI=magnetisk resonanstomografi; PAH=pulmonell arteriell hypertoni; RHC=höger hjärtkateterisering; RSVP = höger ventrikulärt systoliskt tryck

   Andra uteslutningskriterier

1. Tidigare behandling med cellulär immunterapi (t.ex. CAR T) eller genterapiprodukt riktad mot något mål.
2. Positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) och hepatit C-serologi bekräftad av polymeraskedjereaktion (PCR) (förutom hepatit C botad med farmakoterapi); försökspersoner som är HBsAg-negativa och hepatit B-kärnantikropps (HBc)-positiva utan påvisbart DNA kommer att tillåtas in i studien men kommer att kräva regelbunden övervakning av hepatit B-virus (HBV) DNA.
3. Positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV).
4. Primär immunbrist.
5. Historik om andra autoimmuna störningar än målsjukdomen som kräver immunsuppressiva terapier.
6. Historik med stroke, anfall, demens, Parkinsons sjukdom, koordinationsrörelsestörning, cerebellära sjukdomar, psykoser, pareser, afasi och alla andra neurologiska störningar som utredare anser skulle öka risken för patienten.
7. Patienter som har manifestationer i centrala nervsystemet av målsjukdomstillståndet, dvs idiopatisk inflammatorisk myopati, diffus kutan systemisk skleros, SLE, ANCA-associerad vaskulit.

8. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive:

   a. Instabil angina eller hjärtinfarkt eller kranskärlsbypasstransplantat (CABG) inom 6 månader före leukaferes.

   b. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kronisk hjärtsvikt. c. Historik med kliniskt signifikant hjärtarytmi (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt atrioventrikulärt (AV) block.

   d. Anamnes med svår ischemisk eller icke-ischemisk kardiomyopati. e. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <45 % bedömd med ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning (utförd ≤8 veckors leukaferes).

9. Tidigare eller samtidig malignitet med följande undantag:

   1. Tillräckligt behandlad basalcells- eller skivepitelcancer (tillräcklig sårläkning krävs före screening).
   2. In situ karcinom i livmoderhalsen eller bröstet, behandlat botande och utan tecken på återfall i minst 3 år före screening.
   3. En primär malignitet som har resekerats eller behandlats fullständigt och som är i fullständig remission i minst 5 år före screening.

10. Allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabel säkerhetsrisk, störa studieprocedurer eller resultat, eller äventyra efterlevnaden av protokollet, såsom:

    1. Aktiv, okontrollerad, viral, bakteriell eller systemisk svampinfektion (inklusive humant T-cellslymfotropt virus [HTLV], humant polyomavirus 2 [JC-virus] eller syfilis); eller nyligen anamnes med upprepade infektioner.
    2. Behov av extra syre för att upprätthålla syremättnad.
    3. Kliniska bevis på demens eller förändrad mental status.
    4. Tromboembolisk händelse inom 6 månader före inskrivning
11. Pågående toxicitet från tidigare behandling som inte har försvunnit till baslinjenivåer eller till grad 1 eller lägre, med undantag för alopeci, trötthet, illamående och förstoppning.
12. Stor operation planerad inom 4 veckor före leukaferes eller planerad inom 4 veckor efter administrering av KYV-101. För operation planerad efter 4 veckor efter administrering av KYV-101, diskutera med sponsorutredaren.
13. Kontraindikationer eller livshotande allergier, överkänslighet eller intolerans mot KYV-101 eller dess hjälpämnen, inklusive dimetylsulfoxid; eller till cyklofosfamid eller fludarabin, eller till tocilizumab.
14. Gravid eller ammande; eller planerar att bli gravid eller amma, eller skaffa barn inom 1 år efter att ha fått KYV-101-infusionen.