CARTIMMUNE：接受 KYV-101 治疗的自身免疫性疾病患者的研究 (CARTIMMUNE)

纳入标准

特发性炎症性肌病（包括皮肌炎、抗合成酶综合征、免疫介导的坏死性肌病和多发性肌炎）

1. 根据 2017 年 ACR/EULAR 诊断可能或明确 (>55%) 特发性炎症性肌病，包括皮肌炎、抗合成酶肌病、免疫介导的坏死性肌病（包括抗 HMGCoR 肌病、抗 SRP 肌病）、多发性肌炎特发性炎症性肌病的分类标准（Lundberg、Tjarnlund 等人，2017 年）。

2. 疾病严重程度和最小核心集测量标准：MMT-8 评分 <136/150，至少有 2 项其他异常核心集测量 (CSM)，来自以下各项：

   • 患者总体 VAS ≥ 3（按 1-10 等级划分）（附录 3）。
   • 医生的总体 VAS 在 1-10 等级上≥3（附录 4）。
   • 整体肌外活动评分≥2 cm（附录5）。
   • 至少一种肌酶（CK、AST、ALT、醛缩酶、LDH）升高>正常上限的 1.5 倍（附录 6）。
   • HAQ-DI≥0.25（附录7）。

3. 符合以下任一条件的活动性疾病：

   • 肌酸激酶≥4×ULN。
   • 皮肌炎活动性皮疹，CDASI 活性≥6（附录 8）。
   • 过去 6 个月内活动性肌炎的 MRI 证据。
   • 过去 6 个月内活动性肌炎的肌电图证据。
   • 过去 6 个月内活动性肌炎的肌肉活检证据

4. 在筛查时或根据病史记录，每个预先指定的列表（表 3）中的一种肌炎特异性或肌炎相关自身抗体呈阳性，但不需要进行肌炎特异性抗体阳性检测的 DM 患者除外。

   表 3. 预先指定的自身抗体列表

   肌炎特异性：目标抗原 • 抗 ARS：..

   • 抗 Jo-1：组氨酰 tRNA 合成酶
   • 抗 HA/YRS：酪氨酰-tRNA 合成酶
   • Anti-Zo：苯丙氨酰-tRNA 合成酶
   • 抗 EJ：甘氨酰-tRNA 合成酶
   • 抗 PL-7：苏氨酰-tRNA 合成酶
   • 抗 OJ：异亮氨酰-tRNA 合成酶
   • 抗 KS：天冬酰胺酰-tRNA 合成酶
   • 抗 PL-12：丙氨酰-tRNA 合成酶
   • 抗 Mi-2：核小体重塑脱乙酰酶复合物
   • 抗 TIF1 γ；转录中介因子1
   • 抗 MDA5：黑色素瘤分化相关蛋白 5
   • 抗 SAE：小型泛素样修饰剂激活酶
   • 抗 NXP2：核基质蛋白 2
   • 抗SRP：信号识别颗粒
   • 抗 HMGCR：3 羟基-3 甲基戊二酰辅酶 A 还原酶
5. 难治性疾病：既往对糖皮质激素和至少两种非糖皮质激素免疫抑制疗法失败（或不耐受）的受试者。 充分的药物试验定义为至少 12 周的治疗或因不耐受/不良反应而需要停药。

弥漫性皮肤系统性硬化症

1. 根据2013年ACR/EULAR分类标准分类为系统性硬化症，总分≥9分。

2. 临床病症如下：

   • 分类为弥漫性皮肤 SSc。
   • 自首次出现非雷诺体征或症状起 6 年或更短时间。

   • 活动性疾病定义为：

     • MRSS ≥16，且在过去 6 个月内具有以下一项或多项：

       • MRSS 增加 ≥3 个单位
       • 涉及 1 个新的身体区域且具有 ≥2 mRSS 单位
       • 2 个新的身体区域具有 ≥1 mRSS 单位。 或者

     • 渐进性 ILD 满足以下所有标准

       * 对至少一种治疗反应不足或不耐受，包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、MMF/霉酚酸、尼达尼布、利妥昔单抗或托珠单抗。

以及以下其中一项：

• HRCT 或进展的证据
• FVC <80% 或 DLCO <80% 或 FVC 下降 10%（绝对下降）/FVC 下降 5% 至 9% 且 DLCO 15% 的证据

SLE相关性肾炎

1. SLE临床诊断符合2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）分类标准。

2. 根据修订后的 ISN/RPS 标准（Krassanairawiwong，2021：DOI：10.1007/s11255-020-02732-3），活性、活检证明、增殖性 LN III 或 IV 级。

   • 允许重叠的膜变化。

   • 活检必须在筛查前或筛查期间进行 12 个月内。

   • 此外，以下科目将被排除：

     o 显着慢性定义为： > 50% 的肾小球出现全面性硬化

     o 肾活检显示 50% 间质纤维化

     o 2018 年修订的国际肾脏病学会 (ISN)/肾脏病理学会 (RPS) mNIH 慢性指数 (CI) ≥5。

3. 使用两种或多种常规疗法治疗至少 6 个月后反应不足（尿蛋白≥1.5 g/24 小时 - 或通过现场 uPCR 得出的等效值，但不 >7 g/24 小时或通过现场 uPCR 得出的等效值），包括但不包括仅限于贝利木单抗、钙调神经磷酸酶抑制剂、CYC、吗替麦考酚酯/麦考酚酸、奥比妥珠单抗或利妥昔单抗。
4. 使用基于 CYC 的疗法治疗后出现活动性疾病 ANCA 相关性血管炎 1. 根据 2022 年 ACR/EULAR 分类标准诊断 GPA 或 MPA。

2.筛查时或病史记录中血清PR3-ANCA或MPO-ANCA呈阳性。

3. 疾病活动/病程如下：

• 过去60天内BVAS/WG≥3（不包括“发烧”或“紫癜”的BVAS-WG项目）（附录9）：

  • 使用糖皮质激素和环磷酰胺或利妥昔单抗至少 4 个月未能获得持续缓解的受试者，或
  • 对替代治疗不耐受或禁忌或

• 难治性疾病定义为：

  • 尽管使用免疫抑制剂治疗但仍具有 AAV 反复 (>2) 复发病史的受试者或
  • 需要长期和/或重复服用不可接受剂量（根据研究者判断）的糖皮质激素以维持充分控制的受试者。

其他纳入标准 受试者必须在任何筛选程序之前签署书面 ICF。

1. 受试者必须年满 18 岁。
2. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 2。

3. 足够的器官功能如下表所示。

   血液学

   - 血红蛋白≥8.5 g/dl，无任何输血支持

   • 血小板≥100,000/uL（实验室检查前7天内无输血支持）。
   • 绝对淋巴细胞计数 (ALC) ≥800/uL（可检测的循环 B 细胞：>5 个细胞/mL）
   • 绝对中性粒细胞计数 (ANC) 在正常范围内 (WNL)

   肝脏 - AST 和 ALT ≤1.5×正常上限（ULN）

   - 总胆红素在正常范围内（WNL）；患有先天性胆红素血症的受试者除外，例如吉尔伯特综合征（在这种情况下需要直接胆红素≤1.5×ULN）

   肾脏 - 肌酐清除率 估计肾小球滤过率 ≥45 mL/min/1.73 m2（通过 CKD-EPI 肌酐方程测量）

   心脏 - 经 ECHO/MUGA 确认左心室射血分数 (LVEF) ≥ 40%

   a 对于筛选时符合纳入标准的受试者，筛选后允许根据需要输注红细胞，以维持血红蛋白水平≥8.0 g/dL。

1. 有生育能力的女性在筛查时和淋巴细胞清除化疗之前必须使用高度敏感的血清妊娠试验（β-人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG]）进行阴性妊娠试验。

2. 有生育能力的男性性伴侣的育龄女性受试者必须同意使用高效的避孕方法（如果持续正确使用，每年的失败率<1%），特别是 2 种避孕方式，其中一种必须是屏障法，从签署 ICF 之时起至 KYV-101 输注后 1 年内。 高效避孕方法的例子包括：

   • 已确定使用与抑制排卵相关的激素避孕方法（例如口服、插入、注射、植入、透皮），前提是受试者或男性受试者的女性伴侣计划在整个研究过程中保持相同的治疗，并且一直在使用该方法激素避孕药持续足够的时间以确保有效性。
   • 正确放置含铜宫内节育器或宫内激素替代系统。
   • 男性绝育，输精管结扎后的精液中没有精子。
   • 女性绝育（双侧输卵管结扎/双侧输卵管切除术或双侧输卵管闭塞手术（前提是已确认闭塞）。
   • 性禁欲，定义为完全且持续地避免所有异性性交（包括在与研究治疗相关的整个风险期间），仅当这是受试者首选和惯常的生活方式时，才可以消除避孕的需要。
3. 男性受试者，如果未进行绝育手术，必须同意从签署 ICF 之时起直至 KYV-101 输注后 1 年内使用高效的避孕方法。
4. 女性和男性必须同意从签署 ICF 之时起至接受 KYV-101 输注后至少 1 年内分别不捐献卵子（卵子、卵母细胞）或精子。

排除标准

自身免疫性疾病相关的排除标准

特发性炎症性肌病

1. A。有下列任何一项的证据：

   • 符合以下标准之一的严重肌肉损伤：

     o 肌炎整体损伤指数 (MDI) ≥5。

     o MRI 显示上肢或下肢近端肌肉严重萎缩。

     o 临床检查显示上肢或下肢近端肌肉严重萎缩。

     o 在家坐轮椅。

     o MMT-8 ≤80。

   • MDA5 阳性快速进展性疾病（具有稳定 ILD 且不需要补充氧气的受试者符合资格）。
   • 发现适应症以外的肌肉炎症或肌病，例如包涵体肌炎 (IBM)、癌症相关性肌炎（癌症 2 年内诊断出的肌炎）、药物引起的肌病、淀粉样肌病、肌营养不良、代谢性肌病或肌炎与另一种系统性自身免疫性风湿病（重叠性肌炎）显着重叠，但干燥综合征除外。
   • 需要 O2 治疗和/或 FVC ≤ 预测值 45% 的 ILD 患者。
   • 除 IIM 之外的全身严重肌肉骨骼或神经肌肉疾病，妨碍医生对患者进行充分评估。

   弥漫性皮肤系统性硬化症1.b。 具有下列情形之一的主体：

   • 具有以下任何一种情况的 ILD 患者 o 需要 O2 治疗和/或 FVC ≤ 筛查时预测值的 45% 或 DLCO ≤ 预测值的 40%

     • PAH 的证据定义为估计的 RVSP 或≥45 mmHg 或右心房或心室增大或扩张，除非随后的 RHC 显示无 PAH。
     • 右心导管插入术中的 PAH 需要 PAH 特异性治疗。
   • 过去 6 个月内与胃窦血管扩张 (GAVE) 相关的活动性出血。
   • 胃肠动力障碍需要全肠外营养（TPN）。
   • 入组前 1 年内出现肾危象。
   • 入组前 6 个月内发生心包填塞。
   • 入组前 3 个月内有手指溃疡活动性感染。
   • 当前手指坏疽

   SLE 相关性肾炎 1.c． 具有下列情形之一的主体：

   • 快速进展性肾小球肾炎的证据（定义为入组前3 个月内血清肌酐加倍）。

   • 有严重中枢神经系统狼疮病史或目前处于活动期，包括脑炎、脑血管意外(CVA) 和癫痫发作。 由神经科医生和风湿病学家评估是否存在活动性神经精神狼疮（在筛查时或筛查期间）。

   • 稳定剂量的利尿剂不能充分控制容量超负荷的患者

   ANCA 相关性血管炎 1.d。 具有以下任何 ANCA 相关性血管炎急性表现的受试者： • 需要肺通气支持的肺泡出血。 • 呼吸衰竭

   • 脊髓损伤

   • 笔画缩写：CNS=中枢神经系统； CVA=脑血管意外； DLCO=肺一氧化碳弥散能力； FVC=用力肺活量； ILD=间质性肺疾病； MDI=肌炎损伤指数； MRI=磁共振成像； PAH=肺动脉高压； RHC=右心导管检查； RSVP=右心室收缩压

   其他排除标准

1. 先前使用针对任何靶标的细胞免疫疗法（例如 CAR T）或基因治疗产品进行治疗。
2. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和聚合酶链式反应（PCR）证实的丙型肝炎血清学阳性（经药物治疗治愈的丙型肝炎除外）； HBsAg 阴性且乙型肝炎核心抗体 (HBc) 阳性且未检测到 DNA 的受试者将被允许参加研究，但需要定期监测乙型肝炎病毒 (HBV) DNA。
3. 人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学阳性。
4. 原发性免疫缺陷。
5. 除需要免疫抑制治疗的目标疾病外，有其他自身免疫性疾病的病史。
6. 中风、癫痫、痴呆、帕金森病、协调运动障碍、小脑疾病、精神病、轻瘫、失语症以及研究者认为的任何其他神经系统疾病的病史会增加受试者的风险。
7. 具有目标疾病状况的中枢神经系统表现的受试者，即特发性炎症性肌病、弥漫性皮肤系统性硬化症、SLE、ANCA相关性血管炎。

8. 心脏功能受损或有临床意义的心脏病包括：

   A。白细胞去除术前 6 个月内患有不稳定型心绞痛或心肌梗塞或冠状动脉旁路移植术 (CABG)。

   b.纽约心脏协会 (NYHA) III 期或 IV 期充血性心力衰竭。 C。 有临床意义的心律失常（例如室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高度房室（AV）传导阻滞病史。

   d.有严重缺血性或非缺血性心肌病病史。 e.通过超声心动图 (ECHO) 或多门控采集 (MUGA) 扫描（进行≤8 周的白细胞去除术）评估，左心室射血分数 (LVEF) <45%。

9. 既往或并发恶性肿瘤，但以下情况除外：

   1. 充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌（筛查前需要充分的伤口愈合）。
   2. 宫颈或乳腺癌原位癌，在筛查前至少 3 年经过治愈性治疗且无复发证据。
   3. 原发性恶性肿瘤已被完全切除或治疗，并且在筛查前至少 5 年处于完全缓解状态。

10. 根据研究者的判断，严重和/或不受控制的医疗状况会导致不可接受的安全风险，干扰研究程序或结果，或损害对方案的遵守，例如：

    1. 活动性、不受控制的病毒、细菌或全身真菌感染（包括人类 T 细胞淋巴细胞病毒 [HTLV]、人类多瘤病毒 2 [JC 病毒] 或梅毒）；或近期有反复感染史。
    2. 需要补充氧气以维持氧饱和度。
    3. 痴呆或精神状态改变的临床证据。
    4. 入组前 6 个月内发生血栓栓塞事件
11. 先前治疗产生的持续毒性尚未缓解至基线水平或 1 级或更低，脱发、疲劳、恶心和便秘除外。
12. 计划在白细胞去除术前 4 周内或计划在 KYV-101 给药后 4 周内进行大手术。 对于 KYV-101 给药 4 周后计划的手术，请与申办者研究者讨论。
13. 对 KYV-101 或其赋形剂（包括二甲亚砜）有禁忌症或危及生命的过敏、超敏反应或不耐受；或环磷酰胺或氟达拉滨，或托珠单抗。
14. 怀孕或哺乳；或计划在接受 KYV-101 输注后 1 年内怀孕或母乳喂养或生育孩子。