CARTIMMUNE: KYV-101-et kapó, autoimmun betegségben szenvedő betegek vizsgálata (CARTIMMUNE)

Bevételi kritériumok

Idiopátiás gyulladásos myopathia (beleértve a dermatomyositist, az anti-szintetáz szindrómát, az immunmediált necrotizáló myopathiát és a polymyositist)

1. Valószínű vagy határozott (>55%) idiopátiás gyulladásos myopathia diagnosztizálása, beleértve a dermatomyositist, az anti-szintetáz myopathiát, az immun-mediált necrotizáló myopathiát (beleértve az anti-HMGCoR-myopathiát, az anti-SRP myopathiát), az ACR/ULEAR 2017 szerint polimiozitist Az idiopátiás gyulladásos myopathiák osztályozási kritériumai (Lundberg, Tjarnlund et al. 2017).

2. A betegség súlyossága és a minimális alapkészlet mérési kritériumai: MMT-8 pontszám <136/150, legalább 2 egyéb rendellenes alapkészlet méréssel (CSM) az alábbiak közül:

   • A páciens globális VAS≥3 1-10 skálán (3. függelék).
   • Az orvos globális VAS értéke ≥3 1-10 skálán (4. melléklet).
   • Globális extramuszkuláris aktivitás pontszám ≥2 cm (5. függelék).
   • Az izomenzimek (CK, AST, ALT, aldoláz, LDH) legalább egyikének emelkedése a normálérték felső határának 1,5-szerese (6. melléklet).
   • HAQ-DI≥0,25 (7. függelék).

3. Aktív betegség a következők egyike szerint:

   • Kreatin-kináz ≥4 × ULN.
   • Dermatomyositis aktív kiütései, amelyeknél a CDASI-aktivitás ≥6 (8. függelék).
   • Aktív myositis MRI-vizsgálata az elmúlt 6 hónapban.
   • Aktív myositis EMG-je az elmúlt 6 hónapban.
   • Aktív myositis izombiopsziás bizonyítéka az elmúlt 6 hónapban

4. Pozitív, a szűréskor vagy dokumentált kórelőzmény alapján, előre meghatározott listánként egy myositis-specifikus vagy myositis-asszociált autoantitestre (3. táblázat), kivéve azokat a DM-es betegeket, akiknél nem kell pozitív tesztet adni myositis-specifikus antitestre.

   3. táblázat: Az autoantitestek előre meghatározott listája

   Myositis-specifikus: célantigén • Anti-ARS: ..

   • Anti-Jo-1: hisztidil-tRNS szintetáz
   • Anti-HA/YRS: tirozil-tRNS szintetáz
   • Anti-Zo: Fenilalanil-tRNS szintetáz
   • Anti-EJ: glicil-tRNS szintetáz
   • Anti-PL-7: Treonil-tRNS szintetáz
   • Anti-OJ: Izoleucil-tRNS szintetáz
   • Anti-KS: Aszparaginil-tRNS szintetáz
   • Anti-PL-12: Alanil-tRNS szintetáz
   • Anti-Mi-2: Nukleoszóma-remodelling deacetiláz komplex
   • Anti-TIF1 gamma; 1. transzkripciós közvetítő faktor
   • Anti-MDA5: Melanoma differenciálódáshoz kapcsolódó fehérje 5
   • Anti-SAE: kisméretű ubiquitin-szerű módosító aktiváló enzim
   • Anti-NXP2: Nukleáris mátrix fehérje 2
   • Anti-SRP: Jelfelismerő részecske
   • Anti-HMGCR: 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA-reduktáz
5. Refrakter betegség: korábban sikertelen (vagy intolerancia) a glükokortikoidokkal és legalább két nem glükokortikoidos immunszuppresszív terápiával szemben. Megfelelő gyógyszerpróba, amelyet legalább 12 hetes terápiaként vagy intolerancia/mellékhatásként határoznak meg, amely a kezelés abbahagyását teszi szükségessé.

Diffúz bőr szisztémás szklerózis

1. A 2013-as ACR/EULAR besorolási kritériumok szerint szisztémás szklerózisnak minősül, ≥9 összpontszámmal.

2. A következő klinikai betegségek:

   • Diffúz bőr SSc.
   • 6 év vagy kevesebb az első nem-Raynaud-jel vagy tünet megjelenése óta.

   • Aktív betegség meghatározása:

     • MRSS ≥16, és az előző 6 hónapban az alábbiak közül egy vagy több:

       • Az MRSS ≥3 egységnyi növekedése
       • 1 új testterület bevonása ≥2 mRSS egységgel
       • 2 új testrész ≥1 mRSS egységgel. VAGY

     • Progresszív ILD, amely megfelel az összes alábbi kritériumnak

       * Nem megfelelő válasz vagy intolerancia legalább egy kezelésre, beleértve a ciklofoszfamidot, metotrextátot, MMF-et/mikofenolsavat, nintedanibet, rituximabot vagy tocilizumabot.

ÉS a következők egyike:

• A progresszió bizonyítéka a HRCT VAGY
• FVC<80% vagy DLCO<80%, vagy 10%-os FVC-csökkenés bizonyítéka (abszolút csökkenés)/FVC-csökkenés 5-9% és DLCO 15%

SLE-vel összefüggő nephritis

1. Az SLE klinikai diagnózisa összhangban van a 2019-es Európai Reumaellenes Liga (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) besorolási kritériumaival.

2. Aktív, biopsziával igazolt, proliferatív LN III. vagy IV. osztály a felülvizsgált ISN/RPS kritériumok szerint (Krassanairawiwong, 2021: DOI: 10.1007/s11255-020-02732-3).

   • A membrán átfedése megengedett.

   • A biopsziát a szűrést megelőző 12 hónapon belül vagy a szűrés alatt kell elvégezni.

   • Ezen túlmenően a következő tantárgyak kizárásra kerülnek:

     o Jelentős krónikusság: > 50% glomerulusok globális sclerosissal

     o 50%-os intersticiális fibrózis vesebiopszián

     o 2018-ban felülvizsgált International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS) mNIH krónikussági indexe (CI) ≥5.

3. Nem megfelelő válasz (vizeletprotein ≥1,5 g/24 óra – vagy ezzel egyenértékű érték spot uPCR-rel, de nem >7 g/24 óra vagy ezzel egyenértékű érték spot uPCR-rel) legalább 6 hónapos, két vagy több hagyományos terápiával végzett kezelés után, beleértve, de nem csak belimumab, kalcineurin-gátló, CYC, mikofenolát-mofetil/mikofenolsav, obinutuzumab vagy rituximab.
4. Aktív betegség CYC-alapú terápiával végzett kezelés után ANCA-asszociált vasculitis 1. GPA vagy MPA diagnózisa a 2022-es ACR/EULAR osztályozási kritériumok szerint.

2. Pozitív szérum PR3-ANCA vagy MPO-ANCA a szűréskor vagy dokumentált kórtörténet alapján.

3. A betegség aktivitása/lefolyása az alábbiak szerint:

• BVAS/WG ≥3 az előző 60 napon belül (kivéve a BVAS-WG "láz" vagy "purpura" tételeit) (9. függelék):

  • Olyan alanyok, akiknél nem sikerült tartós remissziót elérni glükokortikoidokkal és ciklofoszfamiddal vagy rituximabbal legalább 4 hónapig, VAGY
  • Alternatív kezelési módok intoleranciája vagy ellenjavallata VAGY

• A refrakter betegség a következőképpen definiálható:

  • Azok az alanyok, akiknek az anamnézisében ismétlődő (>2) AAV-relapszus szerepel az immunszuppresszív szerekkel végzett kezelés ellenére VAGY
  • Azok az alanyok, akiknél elhúzódó és/vagy ismételt (a vizsgáló megítélése szerint) elfogadhatatlan dózisú glükokortikoid kezelésre van szükség a megfelelő kontroll fenntartásához.

Egyéb felvételi kritériumok Az alanynak minden szűrési eljárás előtt alá kell írnia egy írásos ICF-et.

1. Az alanynak legalább 18 évesnek kell lennie.
2. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 2.

3. Megfelelő szervműködés az alábbi táblázat szerint.

   Hematológia

   - Hemoglobin ≥8,5 g/dl transzfúziós támogatás nélkül a

   • Thrombocytaszám ≥100 000/uL (transzfúziós támogatás nélkül a laboratóriumi vizsgálat előtt 7 napon belül).
   • Abszolút limfocitaszám (ALC) ≥800/uL (kimutatható keringő B-sejtekkel: >5 sejt/ml)
   • Abszolút neutrofilszám (ANC) a normál határokon belül (WNL)

   Máj - AST és ALT ≤1,5 ​​× a normálérték felső határa (ULN)

   - Teljes bilirubin a normál határokon belül (WNL); kivéve a veleszületett bilirubinémiában szenvedőket, például Gilbert-szindrómában szenvedőket (ebben az esetben direkt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN szükséges)

   Vese – Kreatinin-clearance Becsült glomeruláris filtrációs sebesség ≥45 ml/perc/1,73 m2 (a CKD-EPI kreatinin egyenlettel mérve)

   Szív – bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 40% ECHO/MUGA által megerősítve

   a Azoknál az alanyoknál, akik megfelelnek a szűrés során a beválasztási kritériumoknak, a vörösvértestek transzfúziója megengedett a szűrést követően, ha szükséges a hemoglobinszint ≥8,0 g/dl szinten tartása érdekében.

1. A fogamzóképes nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, rendkívül érzékeny szérum terhességi teszttel (β-humán koriongonadotropin [β-hCG]) a szűréskor és a limfodepléciós kemoterápia előtt.

2. A fogamzóképes női alanyoknak, akiknek termékeny férfi szexuális partnerük van, bele kell állapodniuk a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek használatába (a sikertelenség aránya következetesen és helyesen alkalmazva évente <1%), különösen a fogamzásgátlás két formájának alkalmazásában, amelyek közül az egyiknek egy barrier módszernek kell lennie. , az ICF aláírásától a KYV-101 infúzió után 1 évig. Példák a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerekre:

   • Az ovuláció gátlásával összefüggő hormonális fogamzásgátlási módszerek (pl. orális, behelyezett, injekciós, beültetett, transzdermális) bevett alkalmazása, feltéve, hogy az alany vagy férfi alany partnere ugyanazt a kezelést tervezi a vizsgálat teljes ideje alatt, és ezt alkalmazza. hormonális fogamzásgátlás megfelelő ideig a hatékonyság biztosítása érdekében.
   • Helyesen elhelyezett réztartalmú- méhen belüli eszköz vagy méhen belüli hormonpótló rendszer.
   • Férfi sterilizálás spermium hiányával a vasectomia utáni ejakulátumban.
   • Női sterilizáció (kétoldali petevezeték lekötés/kétoldali salpingectomia vagy kétoldali petevezeték elzáródási eljárás (feltéve, hogy az elzáródást megerősítették).
   • A szexuális absztinencia, amelyet úgy határoznak meg, mint a heteroszexuális érintkezéstől való teljes és tartós tartózkodást (beleértve a vizsgálati kezelésekkel járó kockázat teljes időtartamát is), CSAK akkor kerülheti el a fogamzásgátlás szükségességét, ha ez az alany preferált és szokásos életmódja.
3. A férfi alanyoknak, ha nem műtétileg sterilizáltak, bele kell egyezniük a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába az ICF aláírásától számítva a KYV-101 infúziót követő 1 évig.
4. A nőknek és a férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy nem adományoznak petesejtet (petesejteket, petesejteket) vagy spermát az ICF aláírásától számítva legalább 1 évig a KYV-101 infúzió beadása után.

Kizárási kritériumok

Autoimmun betegségekhez kapcsolódó kizárási kritériumok

Idiopátiás gyulladásos myopathia

1. a. A következők bármelyikének bizonyítéka:

   • Súlyos izomkárosodás az alábbi kritériumok egyike szerint:

     o Myositis Global Damage Index (MDI) ≥5.

     o A felső vagy alsó végtag súlyos proximális izomsorvadása MRI-n.

     o A felső vagy alsó végtag súlyos proximális izomsorvadása klinikai vizsgálat során.

     o tolószékhez kötött otthon.

     o ≤80 MMT-8.

   • MDA5-pozitív, gyorsan progresszív betegség (a stabil ILD-vel rendelkező, kiegészítő oxigént nem igénylő alanyok alkalmasak).
   • A javallattól eltérő izomgyulladás vagy myopathia, például zárványtestes myositis (IBM), rákkal összefüggő myositis (a rákot követő 2 éven belül diagnosztizált myositis), gyógyszer által kiváltott myopathia, amiloid myopathia, izomdystrophia, metabolikus myopathiák vagy myositis egy másik szisztémás autoimmun reumatológiai betegséggel (overlap myositis) való jelentős átfedés összefüggésében, kivéve a Sjögren-szindrómát.
   • ILD-ben szenvedő betegek, akiknek O2-terápiára van szükségük és/vagy FVC-je a várható érték ≤45%-a.
   • Az IIM-től eltérő általános, súlyos mozgásszervi vagy neuro-izomrendszeri állapotok, amelyek megakadályozzák, hogy az orvos megfelelően értékelje a beteget.

   Diffúz bőr szisztémás szklerózis 1.b. Tárgy a következők bármelyikével:

   • ILD-ben szenvedő betegek, akiknél a következők bármelyike ​​van: o O2-terápia és/vagy FVC ≤45%-a, vagy DLCO ≤40% a szűréskor

     • A PAH becslése szerint becsült RVSP vagy ≥45 Hgmm, vagy jobb pitvar vagy kamra megnagyobbodás vagy kitágulás, kivéve, ha a későbbi RHC nem mutat PAH-t.
     • PAH a jobb szív katéterezésénél PAH-specifikus kezelést igényel.
   • Aktív vérzés gyomor antrális vaszkuláris ectasia (GAVE) miatt az elmúlt 6 hónapban.
   • Gastrointestinalis dysmotilitás, amely teljes parenterális táplálást (TPN) igényel.
   • Vesekrízis a beiratkozást megelőző 1 éven belül.
   • Perikardiális tamponád a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül.
   • Digitális fekély aktív fertőzése a felvételt megelőző 3 hónapon belül.
   • Egy számjegy aktuális gangrénája

   SLE-vel összefüggő nephritis 1.c. Tárgy a következők bármelyikével:

   • Gyorsan progresszív glomerulonephritis bizonyítéka (a szérum kreatininszintjének megduplázódása a felvételt megelőző 3 hónapon belül).

   • A kórtörténetben vagy jelenleg aktív súlyos központi idegrendszeri lupus, beleértve a cerebritist, cerebrovascularis balesetet (CVA) és görcsrohamokat. Aktív neuropszichiátriai lupus jelenléte neurológus és reumatológus által (a szűrés idején vagy a szűrési időszak alatt) értékelve.

   • Azok a betegek, akiknél a térfogat-túlterhelés nem megfelelően szabályozható stabil dózisú diuretikumokkal

   ANCA-asszociált vasculitis 1.d. Az ANCA-val összefüggő vasculitis alábbi akut megnyilvánulásai bármelyikében szenvedő alany: • Alveoláris vérzés, amely tüdőlélegeztetést igényel. • Légzési elégtelenség

   • Gerincvelő elváltozás

   • Stroke Rövidítések: CNS = központi idegrendszer; CVA=cerebralis vascularis baleset; DLCO = a tüdő szén-monoxid diffúziós kapacitása; FVC=forced vital kapacitás; ILD = intersticiális tüdőbetegség; MDI = myositis Damage Index; MRI = mágneses rezonancia képalkotás; PAH = pulmonalis artériás hipertónia; RHC = jobb szív katéterezése; RSVP = jobb kamrai szisztolés nyomás

   Egyéb kizárási kritériumok

1. Előzetes sejtes immunterápiával (pl. CAR T) vagy bármely célpontra irányuló génterápiás termékkel végzett kezelés.
2. Pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) és hepatitis C szerológia polimeráz láncreakcióval (PCR) igazolva (kivéve a farmakoterápiával gyógyított hepatitis C); HBsAg negatív és hepatitis B core antitest (HBc) pozitív, de kimutatható DNS-sel nem rendelkező alanyokat beengedik a vizsgálatba, de a hepatitis B vírus (HBV) DNS rendszeres monitorozása szükséges.
3. Pozitív szerológia a humán immunhiány vírusra (HIV).
4. Elsődleges immunhiány.
5. A célbetegségtől eltérő egyéb autoimmun rendellenességek anamnézisében, amelyek immunszuppresszív terápiát igényelnek.
6. Az anamnézisben szereplő stroke, görcsroham, demencia, Parkinson-kór, koordinációs mozgászavar, kisagyi betegségek, pszichózis, parézis, afázia és bármely más neurológiai rendellenesség, amelyet a vizsgáló úgy ítél meg, növeli az alany kockázatát.
7. Olyan alanyok, akiknél a célbetegség központi idegrendszeri megnyilvánulásai vannak, azaz idiopátiás gyulladásos myopathia, diffúz bőr szisztémás szklerózis, SLE, ANCA-asszociált vasculitis.

8. Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve:

   a. Instabil angina vagy miokardiális infarktus vagy coronaria bypass graft (CABG) a leukaferézist megelőző 6 hónapon belül.

   b. New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. stádiumú pangásos szívelégtelenség. c. Klinikailag jelentős szívritmuszavar a kórelőzményben (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg-blokk, magas fokú atrioventrikuláris (AV) blokk.

   d. Súlyos ischaemiás vagy nem ischaemiás kardiomiopátia anamnézisében. e. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <45% echokardiogrammal (ECHO) vagy többkapu-felvétellel (MUGA) vizsgálva (≤8 hetes leukaferézissel).

9. Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganat a következő kivételekkel:

   1. Megfelelően kezelt bazális sejtes vagy laphámsejtes karcinóma (a szűrés előtt megfelelő sebgyógyulás szükséges).
   2. In situ méhnyak- vagy emlőkarcinóma, a szűrést megelőzően legalább 3 évig kúraszerűen kezelve és a kiújulás bizonyítéka nélkül.
   3. Elsődleges rosszindulatú daganat, amelyet teljesen kimetszettek vagy kezeltek, és a szűrés előtt legalább 5 évig teljes remisszióban van.

10. Súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene, megzavarná a vizsgálati eljárásokat vagy eredményeket, vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést, például:

    1. Aktív, ellenőrizetlen, vírusos, bakteriális vagy szisztémás gombás fertőzés (beleértve a humán T-sejtes limfotróp vírust [HTLV], humán poliomavírus 2-t [JC vírus] vagy szifiliszt); vagy ismétlődő fertőzések a közelmúltban.
    2. Kiegészítő oxigén szükséges az oxigéntelítettség fenntartásához.
    3. Demencia vagy megváltozott mentális állapot klinikai bizonyítéka.
    4. Thromboemboliás esemény a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül
11. Folyamatos toxicitás a korábbi kezelés során, amely nem szűnt meg a kiindulási szintre vagy az 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra, kivéve az alopeciát, a fáradtságot, az émelygést és a székrekedést.
12. A leukaferézist megelőző 4 héten belül vagy a KYV-101 beadása után 4 héten belül tervezett nagy műtét. A KYV-101 beadása után 4 héttel tervezett műtét esetén beszélje meg a szponzor vizsgálójával.
13. Ellenjavallatok vagy életveszélyes allergia, túlérzékenység vagy intolerancia a KYV-101-el vagy segédanyagaival szemben, beleértve a dimetil-szulfoxidot; vagy ciklofoszfamidra vagy fludarabinra vagy tocilizumabra.
14. Terhes vagy szoptató; vagy azt tervezi, hogy teherbe esik, szoptat, vagy gyermeket nem akar a KYV-101 infúzió beadását követő 1 éven belül.