CARTIMMUNE: Undersøgelse af patienter med autoimmune sygdomme, der modtager KYV-101 (CARTIMMUNE)

Inklusionskriterier

Idiopatisk inflammatorisk myopati (herunder dermatomyositis, antisynthetase syndrom, immunmedieret nekrotiserende myopati og polymyositis)

1. Diagnose af sandsynlig eller bestemt (>55 %) idiopatisk inflammatorisk myopati, inklusive dermatomyositis, anti-syntetase myopati, immunmedieret nekrotiserende myopati (herunder anti-HMGCoR-myopati, anti-SRP myopati), polymyositis, ifølge ACR/EU1LAR7 Klassifikationskriterier for idiopatiske inflammatoriske myopatier (Lundberg, Tjarnlund et al. 2017).

2. Sygdommens sværhedsgrad og minimale kernesætmålskriterier: MMT-8-score <136/150, med mindst 2 andre unormale kernesætmål (CSM'er) fra følgende:

   • Patient global VAS≥3 på en 1-10 skala (bilag 3).
   • Lægens globale VAS ≥3 på en 1-10 skala (bilag 4).
   • Global ekstramuskulær aktivitetsscore ≥2 cm (bilag 5).
   • Forhøjelse af mindst et af muskelenzymerne (CK, AST, ALT, aldolase, LDH) >1,5 gange øvre normalgrænse (bilag 6).
   • HAQ-DI≥0,25 (bilag 7).

3. Aktiv sygdom ifølge en af ​​følgende:

   • Kreatinkinase ≥4×ULN.
   • Aktive udslæt af dermatomyositis, således at CDASI-aktivitet ≥6 (bilag 8).
   • Evidens for MR af aktiv myositis inden for de sidste 6 måneder.
   • Evidens for EMG af aktiv myositis inden for de sidste 6 måneder.
   • Muskelbiopsi tegn på aktiv myositis inden for de sidste 6 måneder

4. Positiv, ved screening eller dokumenteret sygehistorie, for et myositis-specifikt eller myositis-associeret autoantistof pr. præspecificeret liste (tabel 3), undtagen for patienter med DM, som ikke behøver at have en positiv test for et myositis-specifikt antistof.

   Tabel 3. Præspecificeret liste over autoantistoffer

   Myositis-specifik: Target Antigen • Anti-ARS: ..

   • Anti-Jo-1: Histidyl-tRNA syntetase
   • Anti-HA/YRS: Tyrosyl-tRNA syntetase
   • Anti-Zo: Phenylalanyl-tRNA syntetase
   • Anti-EJ: Glycyl-tRNA syntetase
   • Anti-PL-7: Threonyl-tRNA syntetase
   • Anti-OJ: Isoleucyl-tRNA syntetase
   • Anti-KS: Asparaginyl-tRNA syntetase
   • Anti-PL-12: Alanyl-tRNA syntetase
   • Anti-Mi-2: Nukleosom remodeling deacetylase kompleks
   • Anti-TIF1 gamma; Transskriptionsmellemfaktor 1
   • Anti-MDA5: Melanomdifferentieringsassocieret protein 5
   • Anti-SAE: Lille ubiquitin-lignende modifikatoraktiverende enzym
   • Anti-NXP2: Nuklear matrixprotein 2
   • Anti-SRP: Signalgenkendelsespartikel
   • Anti-HMGCR: 3hydroxy-3methylglutaryl CoA reduktase
5. Refraktær sygdom: individ med tidligere svigt (eller intolerance) over for glukokortikoider og mindst to ikke-glukokortikoider immunsuppressive terapier. Et tilstrækkeligt forsøg med medicin defineret som mindst 12 ugers behandling eller intolerance/bivirkning, der nødvendiggør seponering.

Diffus kutan systemisk sklerose

1. Klassificeret som systemisk sklerose i henhold til 2013 ACR/EULAR klassificeringskriterierne, med en samlet score på ≥9.

2. Klinisk sygdom som følger:

   • Klassificeret som diffus kutan SSc.
   • 6 år eller mindre siden det første ikke-Raynauds tegn eller symptom.

   • Aktiv sygdom defineret som:

     • MRSS ≥16 med inden for de seneste 6 måneder en eller flere af følgende:

       • En stigning i MRSS på ≥3 enheder
       • Involvering af 1 nyt kropsområde med ≥2 mRSS-enheder
       • 2 nye kropsområder med ≥1 mRSS enhed. ELLER

     • Progressiv ILD, der opfylder alle følgende kriterier

       * Utilstrækkelig respons eller intolerance over for mindst én behandling, inklusive cyclophosphamid, methotrextat, MMF/mycophenolsyre, nintedanib, rituximab eller tocilizumab.

OG en af ​​følgende:

• Bevis på progression på HRCT ELLER
• FVC<80 % eller DLCO<80 % eller tegn på FVC-fald på 10 % (absolut fald)/FVC-fald på 5 % til 9 % og DLCO 15 %

SLE-relateret nefritis

1. Klinisk diagnose af SLE i overensstemmelse med 2019 European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) klassifikationskriterier.

2. Aktiv, biopsi-bevist, proliferativ LN klasse III eller IV i henhold til de reviderede ISN/RPS-kriterier (Krassanairawiwong, 2021: DOI: 10.1007/s11255-020-02732-3).

   • Overlappende membranforandringer er tilladt.

   • Biopsi skal ske inden for 12 måneder før screening eller under screening.

   • Yderligere vil følgende emner blive udelukket:

     o Signifikant kronicitet defineret som: > 50% glomeruli med global sklerose

     o 50 % interstitiel fibrose på nyrebiopsi

     o 2018 revideret International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS) mNIH kronicitetsindeks (CI) ≥5.

3. Utilstrækkelig respons (Urinprotein ≥1,5 g/24 timer - eller tilsvarende værdi ved plet uPCR, men ikke >7 g/24 timer eller tilsvarende værdi ved plet uPCR) efter mindst 6 måneders behandling med to eller flere konventionelle terapier inklusive, men ikke begrænset til belimumab, en calcineurinhæmmer, CYC, mycophenolatmofetil/mycophenolsyre, obinutuzumab eller rituximab.
4. Aktiv sygdom efter behandling med CYC-baseret terapi ANCA-associeret vaskulitis 1. Diagnosticering af GPA eller MPA i henhold til 2022 ACR/EULAR Classification Criteria.

2. Positivt serum PR3-ANCA eller MPO-ANCA ved screening eller ved dokumenteret sygehistorie.

3. Sygdomsaktivitet/-forløb som følger:

• BVAS/WG ≥3 inden for de foregående 60 dage (ikke inklusive BVAS-WG-elementerne "feber" eller "purpura") (bilag 9):

  • Forsøgspersoner, der har haft manglende opnåelse af vedvarende remission med glukokortikoider og enten cyclophosphamid eller rituximab givet i mindst 4 måneder, ELLER
  • Intolerance eller kontraindikation over for alternative behandlinger ELLER

• Refraktær sygdom defineret som:

  • Personer med en historie med gentagne (>2) tilbagefald af AAV trods behandling med immunsuppressive midler ELLER
  • Forsøgspersoner, der kræver forlængede og/eller gentagne forløb med uacceptable doser (ifølge investigators vurdering) af glukokortikoider for at opretholde tilstrækkelig kontrol.

Andre inklusionskriterier Emnet skal underskrive en skriftlig ICF forud for eventuelle screeningsprocedurer.

1. Forsøgspersonen skal være ≥18 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 2.

3. Tilstrækkelig organfunktion i henhold til tabel nedenfor.

   Hæmatologi

   - Hæmoglobin ≥8,5 g/dl uden transfusionsstøtte a

   • Blodplader ≥100.000/uL (uden transfusionsstøtte inden for 7 dage før laboratorietesten).
   • Absolut lymfocyttal (ALC) ≥800/uL (med påviselige cirkulerende B-celler: >5 celler/ml)
   • Absolut neutrofiltal (ANC) inden for normale grænser (WNL)

   Hepatisk - ASAT og ALAT ≤1,5×øvre grænse for normal (ULN)

   - Total bilirubin inden for normale grænser (WNL) ; undtagen hos personer med medfødt bilirubinæmi, såsom Gilbert syndrom (i hvilket tilfælde direkte bilirubin ≤1,5×ULN er påkrævet)

   Nyre - kreatininclearance Estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥45 ml/min/1,73 m2 (målt ved CKD-EPI kreatininligning)

   Hjerte - venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % bekræftet af ECHO/MUGA

   a For forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterierne ved screening, er transfusion af røde blodlegemer tilladt efter screening efter behov for at opretholde et hæmoglobinniveau ≥8,0 g/dL.

1. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening med en højsensitiv serumgraviditetstest (β-humant choriongonadotropin [β-hCG]) ved screening og før lymfodepletionskemoterapi.

2. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som har en fertil mandlig seksualpartner, skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder (fejlrate på <1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt) specifikt 2 former for prævention, hvoraf den ene skal være en barrieremetode , fra tidspunktet for underskrivelse af ICF indtil 1 år efter KYV-101-infusionen. Eksempler på meget effektive præventionsmetoder omfatter:

   • Etableret brug af hormonelle præventionsmetoder forbundet med hæmning af ægløsning (f.eks. oral, indsat, injiceret, implanteret, transdermal), forudsat at forsøgspersonen eller den mandlige forsøgspersons kvindelige partner planlægger at forblive på den samme behandling gennem hele undersøgelsen og har brugt det hormonelle præventionsmidler i en passende periode for at sikre effektiviteten.
   • Korrekt placeret kobberholdig intrauterin enhed eller intrauterint hormonerstatningssystem.
   • Sterilisering af mænd med fravær af sæd i ejakulatet efter vasektomi.
   • Kvindelig sterilisering (bilateral tubal ligering/bilateral salpingektomi eller bilateral tubal okklusiv procedure (forudsat at okklusion er bekræftet).
   • Seksuel afholdenhed, defineret som fuldstændig og vedvarende at afstå fra al heteroseksuelt samleje (inklusive i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingerne) kan KUN undgå behovet for prævention, hvis dette er den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen.
3. Mandlige forsøgspersoner, hvis de ikke er kirurgisk steriliserede, skal acceptere at bruge højeffektiv præventionsmetode fra tidspunktet for underskrivelse af ICF og indtil 1 år efter KYV-101-infusionen.
4. Kvinder og mænd skal acceptere ikke at donere henholdsvis æg (æg, oocytter) eller sæd fra tidspunktet for underskrivelse af ICF og indtil mindst 1 år efter modtagelsen af ​​en KYV-101-infusion.

Eksklusionskriterier

Autoimmune sygdomsrelaterede udelukkelseskriterier

Idiopatisk inflammatorisk myopati

1. en. Bevis på et af følgende:

   • Alvorlig muskelskade i henhold til et af følgende kriterier:

     o Myositis Global Damage Index (MDI) ≥5.

     o Alvorlig proksimal muskelatrofi af øvre eller nedre ekstremitet på MR.

     o Alvorlig proksimal muskelatrofi af øvre eller nedre ekstremitet ved klinisk undersøgelse.

     o Kørestolsbundet i hjemmet.

     o MMT-8 på ≤80.

   • MDA5-positiv hurtigt fremadskridende sygdom (individer med stabil ILD, der ikke har behov for supplerende ilt, er kvalificerede).
   • Fund af muskelbetændelse eller myopati ud over indikationen, såsom inklusionslegememyositis (IBM), cancerassocieret myositis (myositis diagnosticeret inden for 2 år efter cancer), lægemiddelinduceret myopati, amyloid myopati, muskeldystrofi, metaboliske myopatier eller myositis i sammenhæng med betydelig overlapning med en anden systemisk autoimmun reumatologisk sygdom (overlap myositis), undtagen med Sjögrens syndrom.
   • Patienter med ILD, der kræver O2-behandling og/eller FVC ≤45 % af forventet.
   • Generaliserede, svære muskuloskeletale eller neuromuskulære tilstande, bortset fra IIM, der forhindrer en tilstrækkelig vurdering af patienten af ​​lægen.

   Diffus kutan systemisk sklerose 1.b. Emne med et af følgende:

   • Patienter med ILD med en eller flere af følgende: o Kræver O2-behandling og/eller FVC ≤45 % af forventet eller DLCO ≤40 % af forudsagt ved screening

     • Evidens for PAH som defineret som estimeret RVSP eller ≥45 mmHg eller højre atriel eller ventrikulær udvidelse eller dilatation, medmindre efterfølgende RHC ikke viser nogen PAH.
     • PAH på højre hjertekateterisering, der kræver PAH-specifik behandling.
   • Aktiv blødning relateret til gastrisk antral vaskulær ektasi (GAVE) i de seneste 6 måneder.
   • Gastrointestinal dysmotilitet, der kræver total parenteral ernæring (TPN).
   • Nyrekrise inden for 1 år før indskrivning.
   • Perikardiel tamponade inden for 6 måneder før tilmelding.
   • Aktiv infektion af et digitalt sår inden for 3 måneder før tilmelding.
   • Nuværende koldbrand af et ciffer

   SLE-relateret nefritis 1.c. Emne med et af følgende:

   • Tegn på hurtigt fremadskridende glomerulonefritis (defineret som en fordobling af serumkreatinin inden for 3 måneder før optagelse).

   • Anamnese med eller aktuelt aktiv alvorlig CNS lupus, inklusive cerebritis, cerebrovaskulær ulykke (CVA) og kramper. Tilstedeværelse af aktiv neuropsykiatrisk lupus vurderet af en neurolog og en reumatolog (på tidspunktet for screeningen eller i screeningsperioden).

   • Patienter med volumenoverbelastning, der er utilstrækkeligt kontrolleret af en stabil dosis diuretika

   ANCA-associeret vaskulitis 1.d. Person med en af ​​følgende akutte manifestationer af ANCA-associeret vaskulitis: • Alveolær blødning, der kræver støtte til pulmonal ventilation. • Respirationssvigt

   • Rygmarvslæsion

   • Slagtilfælde Forkortelser: CNS=centralnervesystemet; CVA = cerebral vaskulær ulykke; DLCO = lungens diffusionskapacitet for kulilte; FVC = forceret vital kapacitet; ILD=interstitiel lungesygdom; MDI=Myositis Damage Index; MRI=magnetisk resonansbilleddannelse; PAH=pulmonal arteriel hypertension; RHC=højre hjertekateterisering; RSVP = højre ventrikulært systolisk tryk

   Andre udelukkelseskriterier

1. Forudgående behandling med cellulær immunterapi (f.eks. CAR T) eller genterapiprodukt rettet mod ethvert mål.
2. Positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og hepatitis C-serologi bekræftet ved polymerasekædereaktion (PCR) (undtagen hepatitis C helbredt med farmakoterapi); forsøgspersoner, der er HBsAg-negative og hepatitis B-kerne-antistof (HBc)-positive uden påviselig DNA, vil blive tilladt i undersøgelsen, men vil kræve regelmæssig overvågning af hepatitis B-virus (HBV) DNA.
3. Positiv serologi for human immundefektvirus (HIV).
4. Primær immundefekt.
5. Anamnese med andre autoimmune lidelser end målsygdommen, der kræver immunsuppressive terapier.
6. Anamnese med slagtilfælde, krampeanfald, demens, Parkinsons sygdom, koordinationsbevægelsesforstyrrelser, cerebellare sygdomme, psykose, pareser, afasi og enhver anden neurologisk lidelse, efterforsker mener ville øge risikoen for forsøgspersonen.
7. Forsøgspersoner, der har centralnervesystemets manifestationer af målsygdomstilstanden, dvs. idiopatisk inflammatorisk myopati, diffus kutan systemisk sklerose, SLE, ANCA-associeret vaskulitis.

8. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

   en. Ustabil angina eller myokardieinfarkt eller koronararterie bypass graft (CABG) inden for 6 måneder før leukaferese.

   b. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt. c. Anamnese med klinisk signifikant hjertearytmi (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig atrioventrikulær (AV) blokering.

   d. Anamnese med svær iskæmisk eller ikke-iskæmisk kardiomyopati. e. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <45 % vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning (udført ≤8 ugers leukaferese).

9. Tidligere eller samtidig malignitet med følgende undtagelser:

   1. Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom (tilstrækkelig sårheling er påkrævet før screening).
   2. In situ carcinom i livmoderhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uden tegn på recidiv i mindst 3 år før screening.
   3. En primær malignitet, som er blevet fuldstændig resekeret eller behandlet og er i fuldstændig remission i mindst 5 år før screening.

10. Alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptabel sikkerhedsrisiko, forstyrre undersøgelsesprocedurer eller resultater eller kompromittere overholdelse af protokollen, såsom:

    1. Aktiv, ukontrolleret, viral, bakteriel eller systemisk svampeinfektion (herunder human T-celle lymfotropisk virus [HTLV], human polyomavirus 2 [JC-virus] eller syfilis); eller nyere historie med gentagne infektioner.
    2. Behov for supplerende ilt for at opretholde iltmætning.
    3. Klinisk tegn på demens eller ændret mental status.
    4. Tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder før tilmelding
11. Vedvarende toksicitet fra tidligere behandling, der ikke er løst til baseline-niveauer eller til grad 1 eller mindre, bortset fra alopeci, træthed, kvalme og forstoppelse.
12. Større operation planlagt inden for 4 uger før leukaferese eller planlagt inden for 4 uger efter administration af KYV-101. For operation, der er planlagt efter 4 uger efter administration af KYV-101, drøftes med sponsor investigator.
13. Kontraindikationer eller livstruende allergier, overfølsomhed eller intolerance over for KYV-101 eller dets hjælpestoffer, herunder dimethylsulfoxid; eller til cyclophosphamid eller fludarabin eller til tocilizumab.
14. Gravid eller ammende; eller planlægger at blive gravid eller amme, eller få et barn inden for 1 år efter at have modtaget KYV-101-infusionen.