CARTIMMUNE: Estudo de pacientes com doenças autoimunes recebendo KYV-101 (CARTIMMUNE)

Critério de inclusão

Miopatia inflamatória idiopática (incluindo dermatomiosite, síndrome antissintetase, miopatia necrosante imunomediada e polimiosite)

1. Diagnóstico de miopatia inflamatória idiopática provável ou definitiva (>55%), incluindo dermatomiosite, miopatia anti-sintetase, miopatia necrosante imunomediada (incluindo miopatia anti-HMGCoR, miopatia anti-SRP), polimiosite, de acordo com o ACR/EULAR de 2017 Critérios de classificação para miopatias inflamatórias idiopáticas (Lundberg, Tjarnlund et al. 2017).

2. Gravidade da doença e critérios mínimos de medidas do conjunto básico: pontuação MMT-8 <136/150, com pelo menos 2 outras medidas anormais do conjunto básico (CSMs) dos seguintes:

   • VAS global do paciente≥3 em uma escala de 1 a 10 (Apêndice 3).
   • VAS global do médico ≥3 em uma escala de 1 a 10 (Apêndice 4).
   • Pontuação de atividade extramuscular global ≥2 cm (Apêndice 5).
   • Elevação de pelo menos uma das enzimas musculares (CK, AST, ALT, aldolase, LDH) >1,5 vezes o limite superior do normal (Apêndice 6).
   • HAQ-DI≥0,25 (Apêndice 7).

3. Doença ativa de acordo com um dos seguintes:

   • Creatina quinase ≥4×ULN.
   • Erupções cutâneas ativas de dermatomiosite com atividade CDASI ≥6 (Apêndice 8).
   • Evidência na ressonância magnética de miosite ativa nos últimos 6 meses.
   • Evidência em EMG de miosite ativa nos últimos 6 meses.
   • Evidência de biópsia muscular de miosite ativa nos últimos 6 meses

4. Positivo, na triagem ou por histórico médico documentado, para um autoanticorpo específico para miosite ou associado a miosite por lista pré-especificada (Tabela 3), exceto para pacientes com DM que não precisam ter um teste positivo para um anticorpo específico para miosite.

   Tabela 3. Lista pré-especificada de autoanticorpos

   Específico para miosite: antígeno alvo • Anti-ARS: ..

   • Anti-Jo-1: Histidil-tRNA sintetase
   • Anti-HA/YRS: Tirosil-tRNA sintetase
   • Anti-Zo: Fenilalanil-tRNA sintetase
   • Anti-EJ: Glicil-tRNA sintetase
   • Anti-PL-7: Treonil-tRNA sintetase
   • Anti-OJ: Isoleucil-tRNA sintetase
   • Anti-KS: Asparaginil-tRNA sintetase
   • Anti-PL-12: Alanil-tRNA sintetase
   • Anti-Mi-2: Complexo de desacetilase de remodelação de nucleossomos
   • gama anti-TIF1; Fator intermediário de transcrição 1
   • Anti-MDA5: proteína 5 associada à diferenciação do melanoma
   • Anti-SAE: Pequena enzima ativadora modificadora semelhante à ubiquitina
   • Anti-NXP2: proteína de matriz nuclear 2
   • Anti-SRP: partícula de reconhecimento de sinal
   • Anti-HMGCR: 3hidroxi-3metilglutaril CoA redutase
5. Doença refratária: sujeito com falha prévia (ou intolerância) aos glicocorticóides e pelo menos duas terapias imunossupressoras não glicocorticóides. Um ensaio adequado de medicação definido como pelo menos 12 semanas de terapia ou intolerância/reação adversa necessitando de descontinuação.

Esclerose sistêmica cutânea difusa

1. Classificada como esclerose sistêmica de acordo com os critérios de classificação ACR/EULAR 2013, com pontuação total ≥9.

2. Doença clínica da seguinte forma:

   • Classificada como ES cutânea difusa.
   • 6 anos ou menos desde o primeiro sinal ou sintoma não-Raynaud.

   • Doença ativa definida como:

     • MRSS ≥16 com, nos últimos 6 meses, um ou mais dos seguintes:

       • Um aumento no MRSS de ≥3 unidades
       • Envolvimento de 1 nova área corporal com ≥2 unidades mRSS
       • 2 novas áreas corporais com ≥1 unidade mRSS. OU

     • ILD progressivo que atende a todos os critérios a seguir

       * Resposta inadequada ou intolerância a pelo menos um tratamento, incluindo ciclofosfamida, metotrextato, MMF/ácido micofenólico, nintedanibe, rituximabe ou tocilizumabe.

E um dos seguintes:

• Evidência de progressão na TCAR OU
• CVF<80% ou DLCO<80% ou evidência de declínio da CVF de 10% (declínio absoluto)/declínio da CVF de 5% a 9% e DLCO 15%

Nefrite relacionada ao LES

1. Diagnóstico clínico de LES consistente com os critérios de classificação da Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) de 2019.

2. Classe III ou IV de LN proliferativa ativa, comprovada por biópsia, de acordo com os critérios ISN/RPS revisados ​​(Krassanairawiwong, 2021: DOI: 10.1007/s11255-020-02732-3).

   • São permitidas alterações membranosas sobrepostas.

   • A biópsia deve ser realizada 12 meses antes da triagem ou durante a triagem.

   • Além disso, serão excluídos os seguintes assuntos:

     o Cronicidade significativa definida como: > 50% de glomérulos com esclerose global

     o 50% de fibrose intersticial na biópsia renal

     o Índice de cronicidade (CI) mNIH revisado de 2018 da Sociedade Internacional de Nefrologia (ISN)/Sociedade de Patologia Renal (RPS) ≥5.

3. Resposta inadequada (proteína urinária ≥1,5 g/24 horas - ou valor equivalente por uPCR spot, mas não >7 g/24 horas ou valor equivalente por uPCR spot) após pelo menos 6 meses de tratamento com duas ou mais terapias convencionais incluindo, mas não limitado a belimumabe, um inibidor da calcineurina, CYC, micofenolato de mofetil/ácido micofenólico, obinutuzumabe ou rituximabe.
4. Doença ativa após tratamento com terapia baseada em CYC Vasculite associada a ANCA 1. Diagnóstico de GPA ou PAM de acordo com os Critérios de Classificação 2022 ACR/EULAR.

2. PR3-ANCA ou MPO-ANCA sérico positivo na triagem ou por histórico médico documentado.

3. Atividade/curso da doença da seguinte forma:

• BVAS/WG ≥3 nos últimos 60 dias (não incluindo os itens BVAS-WG de "febre" ou "púrpura") (Apêndice 9):

  • Indivíduos que não conseguiram alcançar a remissão sustentada com glicocorticóides e ciclofosfamida ou rituximabe administrados por pelo menos 4 meses, OU
  • Intolerância ou contraindicação a tratamentos alternativos OU

• Doença refratária definida como:

  • Indivíduos com histórico de recidivas repetidas (>2) de VAA apesar do tratamento com agentes imunossupressores OU
  • Indivíduos que necessitam de cursos prolongados e/ou repetidos de doses inaceitáveis ​​(conforme julgamento do investigador) de glicocorticóides para manter o controle adequado.

Outros critérios de inclusão O sujeito deve assinar um TCLE por escrito antes de qualquer procedimento de triagem.

1. O sujeito deve ter ≥18 anos de idade.
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 2.

3. Função adequada do órgão conforme tabela abaixo.

   Hematologia

   - Hemoglobina ≥8,5 g/dl sem qualquer suporte transfusional a

   • Plaquetas ≥100.000/uL (sem suporte transfusional nos 7 dias anteriores ao exame laboratorial).
   • Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥800/uL (com células B circulantes detectáveis: >5 células/mL)
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) dentro dos limites normais (WNL)

   Hepático - AST e ALT ≤1,5×limite superior do normal (LSN)

   - Bilirrubina total dentro dos limites normais (WNL); exceto em indivíduos com bilirrubinemia congênita, como síndrome de Gilbert (nesse caso, é necessária bilirrubina direta ≤1,5×ULN)

   Renal - Depuração de creatinina Taxa de filtração glomerular estimada ≥45 mL/min/1,73 m2 (medido pela Equação de Creatinina CKD-EPI)

   Cardíaco - Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 40% confirmada por ECO/MUGA

   a Para indivíduos que atendem aos critérios de inclusão na triagem, a transfusão de glóbulos vermelhos é permitida após a triagem, conforme necessário para manter um nível de hemoglobina ≥8,0 g/dL.

1. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem, usando um teste sérico de gravidez altamente sensível (β-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]) na triagem e antes da quimioterapia para linfodepleção.

2. Mulheres com potencial para engravidar que tenham um parceiro sexual masculino fértil devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes (taxa de falha <1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta), especificamente 2 formas de contracepção, uma das quais deve ser um método de barreira , desde o momento da assinatura do TCLE até 1 ano após a infusão do KYV-101. Exemplos de métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

   • Uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais associados à inibição da ovulação (por exemplo, oral, inserido, injetado, implantado, transdérmico), desde que o sujeito ou a parceira do sujeito masculino planeje permanecer no mesmo tratamento durante todo o estudo e tenha usado esse contraceptivo hormonal por um período de tempo adequado para garantir a eficácia.
   • Dispositivo intrauterino contendo cobre corretamente colocado ou sistema de reposição hormonal intrauterina.
   • Esterilização masculina com ausência de espermatozoides no ejaculado pós-vasectomia.
   • Esterilização feminina (laqueadura tubária bilateral/salpingectomia bilateral ou procedimento oclusivo tubário bilateral (desde que a oclusão tenha sido confirmada).
   • A abstinência sexual, definida como abstenção completa e persistente de todas as relações heterossexuais (inclusive durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo) pode evitar a necessidade de contracepção SOMENTE se este for o estilo de vida preferido e usual do sujeito.
3. Indivíduos do sexo masculino, se não forem esterilizados cirurgicamente, devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da assinatura do TCLE até 1 ano após a infusão de KYV-101.
4. Mulheres e homens devem concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) ou espermatozoides, respectivamente, desde o momento da assinatura do TCLE até pelo menos 1 ano após receber uma infusão de KYV-101.

Critério de exclusão

Critérios de exclusão relacionados a doenças autoimunes

Miopatia inflamatória idiopática

1. a. Evidência de qualquer um dos seguintes:

   • Danos musculares graves de acordo com um dos seguintes critérios:

     o Índice Global de Danos de Miosite (MDI) ≥5.

     o Atrofia muscular proximal grave da extremidade superior ou inferior na ressonância magnética.

     o Atrofia muscular proximal grave da extremidade superior ou inferior no exame clínico.

     o Cadeirante em casa.

     o MMT-8 de ≤80.

   • Doença de rápida progressão positiva para MDA5 (indivíduos com DPI estável que não necessitam de oxigênio suplementar são elegíveis).
   • Achados de inflamação muscular ou miopatia diferente da indicação, como miosite por corpos de inclusão (IBM), miosite associada ao câncer (miosite diagnosticada dentro de 2 anos de câncer), miopatia induzida por medicamentos, miopatia amilóide, distrofia muscular, miopatias metabólicas ou miosite no contexto de sobreposição significativa com outra doença reumatológica autoimune sistêmica (miosite de sobreposição), exceto com síndrome de Sjögren.
   • Pacientes com DPI que necessitam de terapia com O2 e/ou CVF ≤45% do previsto.
   • Condições musculoesqueléticas ou neuromusculares generalizadas e graves, exceto IIM, que impedem uma avaliação suficiente do paciente pelo médico.

   Esclerose sistêmica cutânea difusa 1.b. Assunto com qualquer um dos seguintes:

   • Pacientes com DPI com qualquer um dos seguintes: o Necessitando de terapia com O2 e/ou CVF ≤45% do previsto ou DLCO ≤40% do previsto na triagem

     • Evidência de HAP, conforme definido como RVSP estimado ou ≥45 mmHg ou aumento ou dilatação atrial ou ventricular direita, a menos que RHC subsequente não mostre HAP.
     • HAP em cateterismo cardíaco direito requerendo tratamento específico para HAP.
   • Sangramento ativo relacionado à ectasia vascular antral gástrica (GAVE) nos últimos 6 meses.
   • Dismotilidade gastrointestinal que requer nutrição parenteral total (NPT).
   • Crise renal dentro de 1 ano antes da inscrição.
   • Tamponamento pericárdico nos 6 meses anteriores à inscrição.
   • Infecção ativa de uma úlcera digital nos 3 meses anteriores à inscrição.
   • Gangrena atual de um dígito

   Nefrite relacionada ao LES 1.c. Assunto com qualquer um dos seguintes:

   • Evidência de glomerulonefrite rapidamente progressiva (definida como uma duplicação da creatinina sérica nos 3 meses anteriores à inscrição).

   • História de lúpus grave do SNC grave ou atualmente ativo, incluindo cerebrite, acidente vascular cerebral (AVC) e convulsões. Presença de lúpus neuropsiquiátrico ativo avaliado por neurologista e reumatologista (no momento da triagem ou durante o período de triagem).

   • Pacientes com sobrecarga de volume inadequadamente controlada por uma dose estável de diuréticos

   Vasculite associada a ANCA 1.d. Indivíduo com qualquer uma das seguintes manifestações agudas de vasculite associada a ANCA: • Hemorragia alveolar requerendo suporte de ventilação pulmonar. • Parada respiratória

   • Lesão medular

   • Abreviações de AVC: SNC=sistema nervoso central; AVE=acidente vascular cerebral; DLCO=capacidade de difusão do monóxido de carbono no pulmão; CVF=capacidade vital forçada; DPI=doença pulmonar intersticial; MDI=Índice de Dano de Miosite; RM=ressonância magnética; HAP=hipertensão arterial pulmonar; CCD=cateterismo cardíaco direito; RSVP = pressão sistólica do ventrículo direito

   Outros critérios de exclusão

1. Tratamento prévio com imunoterapia celular (por exemplo, CAR T) ou produto de terapia genética direcionado a qualquer alvo.
2. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e sorologia para hepatite C confirmada por reação em cadeia da polimerase (PCR) (exceto hepatite C curada com farmacoterapia); indivíduos que são HBsAg negativos e anticorpos do núcleo da hepatite B (HBc) positivos sem DNA detectável serão permitidos no estudo, mas exigirão monitoramento regular do DNA do vírus da hepatite B (HBV).
3. Sorologia positiva para vírus da imunodeficiência humana (HIV).
4. Imunodeficiência primária.
5. História de outras doenças autoimunes diferentes da doença alvo que requerem terapias imunossupressoras.
6. História de acidente vascular cerebral, convulsão, demência, doença de Parkinson, distúrbio de coordenação motora, doenças cerebelares, psicose, paresia, afasia e qualquer outro distúrbio neurológico que o investigador considere que aumentaria o risco para o sujeito.
7. Indivíduos que apresentam manifestações do sistema nervoso central da doença alvo, ou seja, miopatia inflamatória idiopática, esclerose sistêmica cutânea difusa, LES, vasculite associada a ANCA.

8. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

   a. Angina instável ou infarto do miocárdio ou enxerto de revascularização miocárdica (CRM) nos 6 meses anteriores à leucaferese.

   b. Insuficiência cardíaca congestiva estágio III ou IV da New York Heart Association (NYHA). c. História de arritmia cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau.

   d. História de cardiomiopatia isquêmica ou não isquêmica grave. e. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <45% conforme avaliado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multi-gate (MUGA) (realizada ≤8 semanas de leucaferese).

9. Malignidade prévia ou concomitante com as seguintes exceções:

   1. Carcinoma basocelular ou espinocelular tratado adequadamente (é necessária cicatrização adequada da ferida antes da triagem).
   2. Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, tratado curativamente e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da triagem.
   3. Malignidade primária que foi completamente ressecada ou tratada e está em remissão completa por pelo menos 5 anos antes da triagem.

10. Condição médica grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, causaria risco de segurança inaceitável, interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo ou comprometeria a conformidade com o protocolo, como:

    1. Infecção fúngica ativa, não controlada, viral, bacteriana ou sistêmica (incluindo vírus linfotrópico de células T humanas [HTLV], poliomavírus humano 2 [vírus JC] ou sífilis); ou história recente de infecções repetidas.
    2. Necessidade de oxigênio suplementar para manter a saturação de oxigênio.
    3. Evidência clínica de demência ou estado mental alterado.
    4. Evento tromboembólico nos 6 meses anteriores à inscrição
11. Toxicidade contínua de terapia anterior que não foi resolvida para níveis basais ou para Grau 1 ou menos, exceto para alopecia, fadiga, náusea e constipação.
12. Cirurgia de grande porte planejada 4 semanas antes da leucaferese ou planejada dentro de 4 semanas após a administração de KYV-101. Para cirurgia planejada após 4 semanas após a administração do KYV-101, discuta com o investigador patrocinador.
13. Contra-indicações ou alergias potencialmente fatais, hipersensibilidade ou intolerância ao KYV-101 ou seus excipientes, incluindo dimetilsulfóxido; ou à ciclofosfamida ou fludarabina, ou ao tocilizumabe.
14. Grávida ou amamentando; ou planeja engravidar ou amamentar, ou ter um filho dentro de 1 ano após receber a infusão de KYV-101.