CARTIMMUNE: Studio di pazienti con malattie autoimmuni che ricevono KYV-101 (CARTIMMUNE)

Criterio di inclusione

Miopatia infiammatoria idiopatica (inclusa dermatomiosite, sindrome da antisintetasi, miopatia necrotizzante immunomediata e polimiosite)

1. Diagnosi di miopatia infiammatoria idiopatica probabile o definita (>55%), inclusa dermatomiosite, miopatia anti-sintetasi, miopatia necrotizzante immunomediata (inclusa miopatia anti-HMGCoR, miopatia anti-SRP), polimiosite, secondo l'ACR/EULAR 2017 Criteri di classificazione delle miopatie infiammatorie idiopatiche (Lundberg, Tjarnlund et al. 2017).

2. Gravità della malattia e criteri minimi di misurazione del set di base: punteggio MMT-8 <136/150, con almeno altre 2 misure del set di base anormali (CSM) tra le seguenti:

   • VAS globale del paziente≥3 su una scala da 1 a 10 (Appendice 3).
   • VAS globale del medico ≥3 su una scala da 1 a 10 (Appendice 4).
   • Punteggio globale dell'attività extramuscolare ≥2 cm (Appendice 5).
   • Aumento di almeno uno degli enzimi muscolari (CK, AST, ALT, aldolasi, LDH) >1,5 volte il limite superiore della norma (Appendice 6).
   • HAQ-DI≥0,25 (Appendice 7).

3. Malattia attiva come da uno dei seguenti:

   • Creatina chinasi ≥4×ULN.
   • Eruzioni cutanee attive di dermatomiosite tali che l'attività CDASI ≥ 6 (Appendice 8).
   • Evidenza sulla risonanza magnetica di miosite attiva negli ultimi 6 mesi.
   • Evidenza all'EMG di miosite attiva negli ultimi 6 mesi.
   • Evidenza di biopsia muscolare di miosite attiva negli ultimi 6 mesi

4. Positivo, allo screening o tramite anamnesi medica documentata, per un autoanticorpo specifico o associato alla miosite secondo l'elenco pre specificato (Tabella 3), ad eccezione dei pazienti con DM che non necessitano di un test positivo per un anticorpo specifico della miosite.

   Tabella 3. Elenco prespecificato di autoanticorpi

   Specifico per la miosite: antigene bersaglio • Anti-ARS: ..

   • Anti-Jo-1: istidil-tRNA sintetasi
   • Anti-HA/YRS: tirosil-tRNA sintetasi
   • Anti-Zo: fenilalanil-tRNA sintetasi
   • Anti-EJ: glicil-tRNA sintetasi
   • Anti-PL-7: treonil-tRNA sintetasi
   • Anti-OJ: Isoleucil-tRNA sintetasi
   • Anti-KS: asparaginil-tRNA sintetasi
   • Anti-PL-12: Alanil-tRNA sintetasi
   • Anti-Mi-2: complesso deacetilasi che rimodella i nucleosomi
   • Gamma anti-TIF1; Fattore intermedio di trascrizione 1
   • Anti-MDA5: proteina 5 associata alla differenziazione del melanoma
   • Anti-SAE: piccolo enzima attivante modificatore simile all'ubiquitina
   • Anti-NXP2: proteina della matrice nucleare 2
   • Anti-SRP: particella di riconoscimento del segnale
   • Anti-HMGCR: 3idrossi-3metilglutaril CoA reduttasi
5. Malattia refrattaria: soggetto con precedente fallimento (o intolleranza) ai glucocorticoidi e ad almeno due terapie immunosoppressive non glucocorticoidi. Una prova adeguata del farmaco definita come almeno 12 settimane di terapia o intolleranza/reazione avversa che richiede l'interruzione.

Sclerosi sistemica cutanea diffusa

1. Classificata come sclerosi sistemica secondo i criteri di classificazione ACR/EULAR 2013, con un punteggio totale ≥9.

2. Malattia clinica come segue:

   • Classificata come SSc cutanea diffusa.
   • 6 anni o meno dal primo segno o sintomo non-Raynaud.

   • Malattia attiva definita come:

     • MRSS ≥16 con, nei 6 mesi precedenti, uno o più dei seguenti:

       • Un aumento dell’MRSS di ≥ 3 unità
       • Coinvolgimento di 1 nuova area corporea con ≥2 unità mRSS
       • 2 nuove aree del corpo con ≥1 unità mRSS. O

     • ILD progressivo che soddisfa tutti i seguenti criteri

       * Risposta inadeguata o intolleranza ad almeno un trattamento, inclusi ciclofosfamide, metotrextato, MMF/acido micofenolico, nintedanib, rituximab o tocilizumab.

E uno dei seguenti:

• Evidenza di progressione alla HRCT OR
• FVC<80% o DLCO<80% o evidenza di declino della FVC del 10% (declino assoluto)/declino della FVC dal 5% al ​​9% e DLCO del 15%

Nefrite correlata al LES

1. Diagnosi clinica di LES coerente con i criteri di classificazione della European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) del 2019.

2. LN proliferativo attivo, comprovato dalla biopsia, di classe III o IV secondo i criteri ISN/RPS rivisti (Krassanairawiwong, 2021: DOI: 10.1007/s11255-020-02732-3).

   • Sono consentite modifiche membranose sovrapposte.

   • La biopsia deve essere effettuata entro 12 mesi prima o durante lo screening.

   • Saranno inoltre esclusi i seguenti soggetti:

     o Cronicità significativa definita come: > 50% glomeruli con sclerosi globale

     o 50% di fibrosi interstiziale alla biopsia renale

     o Indice di cronicità (IC) mNIH rivisto nel 2018 della International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS) ≥ 5.

3. Risposta inadeguata (Proteine ​​urinarie ≥1,5 g/24 ore - o valore equivalente mediante spot uPCR ma non >7 g/24 ore o valore equivalente mediante spot uPCR) dopo almeno 6 mesi di trattamento con due o più terapie convenzionali incluse, ma non limitato a belimumab, un inibitore della calcineurina, CYC, micofenolato mofetile/acido micofenolico, obinutuzumab o rituximab.
4. Malattia attiva dopo trattamento con terapia basata su CYC Vasculite associata ad ANCA 1. Diagnosi di GPA o MPA secondo i criteri di classificazione ACR/EULAR 2022.

2. Siero PR3-ANCA o MPO-ANCA positivo allo screening o tramite anamnesi medica documentata.

3. Attività/corso della malattia come segue:

• BVAS/WG ≥3 nei 60 giorni precedenti (esclusi gli elementi BVAS-WG di "febbre" o "porpora") (Appendice 9):

  • Soggetti che non sono riusciti a raggiungere una remissione prolungata con glucocorticoidi e ciclofosfamide o rituximab somministrati per almeno 4 mesi, OPPURE
  • Intolleranza o controindicazione a trattamenti alternativi OPPURE

• Malattia refrattaria definita come:

  • Soggetti con una storia di recidive ripetute (>2) di AAV nonostante il trattamento con agenti immunosoppressori OPPURE
  • Soggetti che necessitano di cicli prolungati e/o ripetuti di dosi inaccettabili (secondo il giudizio dello sperimentatore) di glucocorticoidi per mantenere un controllo adeguato.

Altri criteri di inclusione Il soggetto deve firmare un ICF scritto prima di qualsiasi procedura di screening.

1. Il soggetto deve avere un'età ≥ 18 anni.
2. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 2.

3. Funzione organica adeguata come da tabella seguente.

   Ematologia

   - Emoglobina ≥ 8,5 g/dl senza alcun supporto trasfusionale a

   • Piastrine ≥100.000/μL (senza supporto trasfusionale entro 7 giorni prima del test di laboratorio).
   • Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 800/μL (con cellule B circolanti rilevabili: > 5 cellule/ml)
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) entro i limiti normali (WNL)

   Epatico - AST e ALT ≤1,5×limite superiore della norma (ULN)

   - Bilirubina totale entro i limiti normali (WNL); tranne nei soggetti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert (nel qual caso è richiesta la bilirubina diretta ≤1,5×ULN)

   Renale - Clearance della creatinina Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥45 mL/min/1,73 m2 (misurato dall'equazione della creatinina CKD-EPI)

   Cardiaco - Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40% confermata da ECHO/MUGA

   a Per i soggetti che soddisfano i criteri di inclusione allo screening, la trasfusione di globuli rossi è consentita dopo lo screening se necessario per mantenere un livello di emoglobina ≥ 8,0 g/dL.

1. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening utilizzando un test di gravidanza su siero altamente sensibile (β-gonadotropina corionica umana [β-hCG]) allo screening e prima della chemioterapia di linfodeplezione.

2. I soggetti di sesso femminile in età fertile che hanno un partner sessuale maschile fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (tasso di fallimento <1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto) in particolare 2 forme di contraccezione, una delle quali deve essere un metodo di barriera , dal momento della firma dell'ICF fino a 1 anno dopo l'infusione di KYV-101. Esempi di metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

   • Uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali associati all'inibizione dell'ovulazione (ad es. Orali, inseriti, iniettati, impiantati, transdermici), a condizione che il soggetto o la partner femminile del soggetto maschio intenda continuare lo stesso trattamento durante l'intero studio e lo abbia utilizzato contraccettivo ormonale per un periodo di tempo adeguato a garantirne l’efficacia.
   • Dispositivo intrauterino contenente rame o sistema intrauterino sostitutivo degli ormoni posizionato correttamente.
   • Sterilizzazione maschile con assenza di spermatozoi nell'eiaculato post-vasectomia.
   • Sterilizzazione femminile (legatura tubarica bilaterale/salpingectomia bilaterale o procedura occlusiva bilaterale delle tube (a condizione che l'occlusione sia stata confermata).
   • L'astinenza sessuale, definita come l'astensione completa e persistente da tutti i rapporti eterosessuali (compreso durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio) può ovviare alla necessità di contraccezione SOLO se questo è lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.
3. I soggetti di sesso maschile, se non sterilizzati chirurgicamente, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento della firma dell'ICF fino a 1 anno dopo l'infusione di KYV-101.
4. Le donne e gli uomini devono accettare di non donare rispettivamente ovociti (ovuli, ovociti) o sperma dal momento della firma dell'ICF fino ad almeno 1 anno dopo aver ricevuto un'infusione di KYV-101.

Criteri di esclusione

Criteri di esclusione correlati alle malattie autoimmuni

Miopatia infiammatoria idiopatica

1. UN. Prova di uno dei seguenti elementi:

   • Grave danno muscolare secondo uno dei seguenti criteri:

     o Indice di danno globale della miosite (MDI) ≥5.

     o Grave atrofia muscolare prossimale degli arti superiori o inferiori alla risonanza magnetica.

     o Grave atrofia muscolare prossimale degli arti superiori o inferiori all'esame clinico.

     o Costretto a casa su sedia a rotelle.

     o MMT-8 di ≤80.

   • Malattia in rapida progressione positiva per MDA5 (sono idonei i soggetti con ILD stabile che non necessitano di ossigeno supplementare).
   • Reperti di infiammazione muscolare o miopatia diversi dall'indicazione, come miosite da corpi inclusi (IBM), miosite associata al cancro (miosite diagnosticata entro 2 anni dal cancro), miopatia indotta da farmaci, miopatia amiloide, distrofia muscolare, miopatie metaboliche o miosite nel contesto di una significativa sovrapposizione con un'altra malattia reumatologica autoimmune sistemica (miosite da sovrapposizione), ad eccezione della sindrome di Sjögren.
   • Pazienti con ILD che richiedono terapia con O2 e/o FVC ≤45% del previsto.
   • Condizioni muscoloscheletriche o neuromuscolari generalizzate e gravi diverse dall'IIM che impediscono una valutazione sufficiente del paziente da parte del medico.

   Sclerosi sistemica cutanea diffusa 1.b. Soggetto con uno dei seguenti:

   • Pazienti con ILD con uno qualsiasi dei seguenti o Che richiedono terapia con O2 e/o FVC ≤45% del previsto o DLCO ≤40% del previsto allo screening

     • Evidenza di PAH definita come RVSP stimato o ≥45 mmHg o ingrandimento o dilatazione atriale o ventricolare destra, a meno che il successivo RHC non mostri PAH.
     • PAH su cateterismo del cuore destro che richiede un trattamento specifico per PAH.
   • Sanguinamento attivo correlato all'ectasia vascolare antrale gastrica (GAVE) negli ultimi 6 mesi.
   • Dismotilità gastrointestinale che richiede nutrizione parenterale totale (TPN).
   • Crisi renale entro 1 anno prima dell'arruolamento.
   • Tamponamento pericardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
   • Infezione attiva di un'ulcera digitale entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
   • Cancrena attuale di una cifra

   Nefrite correlata al LES 1.c. Soggetto con uno dei seguenti:

   • Evidenza di glomerulonefrite rapidamente progressiva (definita come un raddoppio della creatinina sierica entro 3 mesi prima dell'arruolamento).

   • Storia di lupus grave del sistema nervoso centrale o attualmente attivo, inclusa cerebrite, accidente cerebrovascolare (CVA) e convulsioni. Presenza di lupus neuropsichiatrico attivo valutato da un neurologo e un reumatologo (al momento dello screening o durante il periodo dello screening).

   • Pazienti con sovraccarico di volume non adeguatamente controllato da una dose stabile di diuretici

   Vasculite ANCA-associata 1.d. Soggetto con una qualsiasi delle seguenti manifestazioni acute di vasculite associata ad ANCA: • Emorragia alveolare che richiede supporto di ventilazione polmonare. • Insufficienza respiratoria

   • Lesione del midollo spinale

   • Abbreviazioni dell'ictus: CNS=sistema nervoso centrale; CVA=incidente vascolare cerebrale; DLCO=capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio; FVC=capacità vitale forzata; ILD=malattia polmonare interstiziale; MDI=Indice di danno miosite; MRI=risonanza magnetica; PAH=ipertensione arteriosa polmonare; RHC=cateterismo del cuore destro; RSVP=pressione sistolica ventricolare destra

   Altri criteri di esclusione

1. Precedente trattamento con immunoterapia cellulare (ad es. CAR T) o prodotto di terapia genica diretto a qualsiasi bersaglio.
2. Positività all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e all'epatite C confermata mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) (eccetto l'epatite C curata con farmacoterapia); i soggetti che sono HBsAg negativi e positivi agli anticorpi core dell'epatite B (HBc) senza DNA rilevabile saranno ammessi allo studio ma richiederanno un monitoraggio regolare del DNA del virus dell'epatite B (HBV).
3. Sierologia positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
4. Immunodeficienza primaria.
5. Storia di altri disturbi autoimmuni diversi dalla malattia bersaglio che richiedono terapie immunosoppressive.
6. Storia di ictus, convulsioni, demenza, morbo di Parkinson, disturbo della coordinazione motoria, malattie cerebellari, psicosi, paresi, afasia e qualsiasi altro disturbo neurologico che lo sperimentatore ritiene possa aumentare il rischio per il soggetto.
7. Soggetti che presentano manifestazioni a livello del sistema nervoso centrale della condizione patologica target, ovvero miopatia infiammatoria idiopatica, sclerosi sistemica cutanea diffusa, LES, vasculite associata ad ANCA.

8. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa tra cui:

   UN. Angina instabile o infarto miocardico o bypass aortocoronarico (CABG) entro 6 mesi prima della leucaferesi.

   B. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA). C. Anamnesi di aritmia cardiaca clinicamente significativa (p. es., tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado.

   D. Storia di cardiomiopatia ischemica o non ischemica grave. e. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) (eseguita ≤8 settimane di leucaferesi).

9. Tumori maligni precedenti o concomitanti con le seguenti eccezioni:

   1. Carcinoma basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato (è necessaria un'adeguata guarigione della ferita prima dello screening).
   2. Carcinoma in situ della cervice o della mammella, trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dello screening.
   3. Un tumore maligno primario che è stato completamente asportato o trattato ed è in completa remissione da almeno 5 anni prima dello screening.

10. Condizione medica grave e/o non controllata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, interferire con le procedure o i risultati dello studio o compromettere la conformità al protocollo, come ad esempio:

    1. Infezione fungina attiva, non controllata, virale, batterica o sistemica (incluso il virus linfotropico delle cellule T umane [HTLV], il poliomavirus umano 2 [virus JC] o la sifilide); o storia recente di infezioni ripetute.
    2. Fabbisogno di ossigeno supplementare per mantenere la saturazione di ossigeno.
    3. Evidenza clinica di demenza o stato mentale alterato.
    4. Evento tromboembolico entro 6 mesi prima dell'arruolamento
11. Tossicità in corso derivante dalla terapia precedente che non si è risolta ai livelli basali o al Grado 1 o inferiore, ad eccezione di alopecia, affaticamento, nausea e costipazione.
12. Intervento chirurgico maggiore pianificato entro 4 settimane prima della leucaferesi o pianificato entro 4 settimane dopo la somministrazione di KYV-101. Per l'intervento chirurgico pianificato dopo 4 settimane dalla somministrazione di KYV-101, discutere con lo sperimentatore sponsor.
13. Controindicazioni o allergie potenzialmente letali, ipersensibilità o intolleranza al KYV-101 o ai suoi eccipienti, incluso il dimetilsolfossido; o alla ciclofosfamide o alla fludarabina, o al tocilizumab.
14. Incinta o allattamento; o pianifica una gravidanza o allatta al seno, o concepisce un figlio entro 1 anno dalla somministrazione dell'infusione di KYV-101.