CARTIMMUNE: Studie van patiënten met auto-immuunziekten die KYV-101 ontvangen (CARTIMMUNE)

Inclusiecriteria

Idiopathische inflammatoire myopathie (waaronder dermatomyositis, antisynthetasesyndroom, immuungemedieerde necrotiserende myopathie en polymyositis)

1. Diagnose van waarschijnlijke of definitieve (>55%) idiopathische inflammatoire myopathie, waaronder dermatomyositis, antisynthetase-myopathie, immuungemedieerde necrotiserende myopathie (inclusief anti-HMGCoR-myopathie, anti-SRP-myopathie), polymyositis, volgens de 2017 ACR/EULAR Classificatiecriteria voor idiopathische inflammatoire myopathieën (Lundberg, Tjarnlund et al. 2017).

2. Ernst van de ziekte en minimale kerncriteria: MMT-8-score <136/150, met minstens 2 andere abnormale kernmaatregelen (CSM's) uit de volgende:

   • Patiënt globale VAS≥3 op een schaal van 1-10 (bijlage 3).
   • Globaal VAS van de arts ≥3 op een schaal van 1-10 (bijlage 4).
   • Globale score voor extramusculaire activiteit ≥2 cm (bijlage 5).
   • Verhoging van ten minste één van de spierenzymen (CK, AST, ALT, aldolase, LDH) >1,5 keer de bovengrens van normaal (bijlage 6).
   • HAQ-DI≥0,25 (bijlage 7).

3. Actieve ziekte volgens een van de volgende:

   • Creatinekinase ≥4×ULN.
   • Actieve huiduitslag van dermatomyositis waarbij de CDASI-activiteit ≥6 is (bijlage 8).
   • Bewijs op MRI van actieve myositis in de afgelopen 6 maanden.
   • Bewijs op EMG van actieve myositis in de afgelopen 6 maanden.
   • Spierbiopsie bewijs van actieve myositis in de afgelopen 6 maanden

4. Positief, bij screening of op basis van gedocumenteerde medische geschiedenis, voor één myositis-specifiek of myositis-geassocieerd auto-antilichaam per vooraf gespecificeerde lijst (Tabel 3), behalve voor patiënten met DM die geen positieve test hoeven te ondergaan voor een myositis-specifiek antilichaam.

   Tabel 3. Vooraf gespecificeerde lijst met auto-antilichamen

   Myositis-specifiek: Doelantigeen • Anti-ARS: ..

   • Anti-Jo-1: Histidyl-tRNA-synthetase
   • Anti-HA/YRS: Tyrosyl-tRNA-synthetase
   • Anti-Zo: Fenylalanyl-tRNA-synthetase
   • Anti-EJ: Glycyl-tRNA-synthetase
   • Anti-PL-7: Threonyl-tRNA-synthetase
   • Anti-OJ: Isoleucyl-tRNA-synthetase
   • Anti-KS: Asparaginyl-tRNA-synthetase
   • Anti-PL-12: Alanyl-tRNA-synthetase
   • Anti-Mi-2: Nucleosoomhermodellerend deacetylasecomplex
   • Anti-TIF1-gamma; Transcriptie intermediaire factor 1
   • Anti-MDA5: Melanoomdifferentiatie-geassocieerd eiwit 5
   • Anti-SAE: Klein ubiquitine-achtig modificerend activerend enzym
   • Anti-NXP2: Nucleair matrixeiwit 2
   • Anti-SRP: signaalherkenningsdeeltje
   • Anti-HMGCR: 3hydroxy-3methylglutaryl CoA-reductase
5. Refractaire ziekte: patiënt met eerder falen (of intolerantie) voor glucocorticoïden en ten minste twee niet-glucocorticoïden immunosuppressieve therapieën. Een adequaat medicijnonderzoek, gedefinieerd als ten minste twaalf weken therapie, of als er sprake is van een intolerantie/bijwerking die stopzetting noodzakelijk maakt.

Diffuse cutane systemische sclerose

1. Geclassificeerd als systemische sclerose volgens de ACR/EULAR-classificatiecriteria van 2013, met een totaalscore van ≥9.

2. Klinische ziekte als volgt:

   • Geclassificeerd als diffuse cutane SSc.
   • 6 jaar of minder sinds het eerste niet-Raynaud-symptoom.

   • Actieve ziekte gedefinieerd als:

     • MRSS ≥16 met, in de voorgaande 6 maanden, een of meer van de volgende:

       • Een toename in MRSS van ≥3 eenheden
       • Betrokkenheid van 1 nieuw lichaamsgebied met ≥2 mRSS-eenheden
       • 2 nieuwe lichaamsgebieden met ≥1 mRSS-eenheid. OF

     • Progressieve ILD die aan alle volgende criteria voldoet

       * Ontoereikende respons of intolerantie voor ten minste één behandeling, waaronder cyclofosfamide, methotrextaat, MMF/mycofenolzuur, nintedanib, rituximab of tocilizumab.

EN een van de volgende:

• Bewijs van progressie op HRCT OR
• FVC<80% of DLCO<80% of bewijs van FVC-daling van 10% (absolute daling)/FVC-daling van 5% tot 9% en DLCO 15%

SLE-gerelateerde nefritis

1. Klinische diagnose van SLE in overeenstemming met de classificatiecriteria van de European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) uit 2019.

2. Actieve, door biopsie bewezen, proliferatieve LN Klasse III of IV volgens de herziene ISN/RPS-criteria (Krassanairawiwong, 2021: DOI: 10.1007/s11255-020-02732-3).

   • Overlappende membraanveranderingen zijn toegestaan.

   • De biopsie moet binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening of tijdens de screening plaatsvinden.

   • Verder zijn de volgende onderwerpen uitgesloten:

     o Significante chroniciteit gedefinieerd als: > 50% glomeruli met globale sclerose

     o 50% interstitiële fibrose bij nierbiopsie

     o 2018 herziene International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS) mNIH chroniciteitsindex (CI) ≥5.

3. Ontoereikende respons (urineproteïne ≥1,5 g/24 uur - of gelijkwaardige waarde volgens spot-uPCR maar niet >7 g/24 uur of gelijkwaardige waarde volgens spot-uPCR) na ten minste 6 maanden behandeling met twee of meer conventionele therapieën, inclusief, maar niet beperkt tot belimumab, een calcineurineremmer, CYC, mycofenolaatmofetil/mycofenolzuur, obinutuzumab of rituximab.
4. Actieve ziekte na behandeling met op CYC gebaseerde therapie ANCA-geassocieerde vasculitis 1. Diagnose van GPA of MPA volgens de 2022 ACR/EULAR-classificatiecriteria.

2. Positief serum PR3-ANCA of MPO-ANCA bij screening of op basis van gedocumenteerde medische geschiedenis.

3. Ziekteactiviteit/verloop als volgt:

• BVAS/WG ≥3 binnen de voorafgaande 60 dagen (exclusief de BVAS-WG-items ‘koorts’ of ‘purpura’) (bijlage 9):

  • Proefpersonen bij wie er gedurende ten minste 4 maanden geen duurzame remissie is bereikt met glucocorticoïden en cyclofosfamide of rituximab, OF
  • Intolerantie of contra-indicatie voor alternatieve behandelingen OF

• Refractaire ziekte gedefinieerd als:

  • Proefpersonen met een voorgeschiedenis van herhaalde (>2) recidieven van AAV ondanks behandeling met immunosuppressiva OF
  • Proefpersonen die langdurige en/of herhaalde kuren met onaanvaardbare doses (volgens het oordeel van de onderzoeker) glucocorticoïden nodig hebben om adequate controle te behouden.

Andere inclusiecriteria De proefpersoon moet voorafgaand aan eventuele screeningprocedures een schriftelijke ICF ondertekenen.

1. De proefpersoon moet ≥18 jaar oud zijn.
2. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 2.

3. Voldoende orgaanfunctie volgens onderstaande tabel.

   Hematologie

   - Hemoglobine ≥8,5 g/dl zonder enige transfusieondersteuning

   • Bloedplaatjes ≥100.000/uL (zonder transfusieondersteuning binnen 7 dagen vóór de laboratoriumtest).
   • Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥800/uL (met detecteerbare circulerende B-cellen: >5 cellen/ml)
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) binnen normale grenzen (WNL)

   Hepatisch - ASAT en ALAT ≤1,5×bovengrens van normaal (ULN)

   - Totaal bilirubine binnen normale grenzen (WNL); behalve bij personen met congenitale bilirubinemie, zoals het Gilbert-syndroom (in welk geval direct bilirubine ≤1,5×ULN vereist is)

   Nier - Creatinineklaring Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥45 ml/min/1,73 m2 (gemeten met CKD-EPI Creatininevergelijking)

   Cardiaal - linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 40% bevestigd door ECHO/MUGA

   a Voor proefpersonen die bij de screening aan de inclusiecriteria voldoen, is na de screening een transfusie van rode bloedcellen toegestaan, indien nodig om een ​​hemoglobineniveau van ≥8,0 g/dl te behouden.

1. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij screening een negatieve zwangerschapstest ondergaan met behulp van een zeer gevoelige serumzwangerschapstest (β-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]) bij screening en voorafgaand aan chemotherapie voor lymfedepletie.

2. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en een vruchtbare mannelijke seksuele partner hebben, moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden (mislukkingspercentage van <1% per jaar bij consistent en correct gebruik), met name 2 vormen van anticonceptie, waarvan er één een barrièremethode moet zijn , vanaf het moment van ondertekening van de ICF tot 1 jaar na de KYV-101-infusie. Voorbeelden van zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

   • Gevestigd gebruik van hormonale anticonceptiemethoden die verband houden met remming van de ovulatie (bijv. oraal, ingebracht, geïnjecteerd, geïmplanteerd, transdermaal), op voorwaarde dat de proefpersoon of de vrouwelijke partner van de mannelijke proefpersoon van plan is gedurende het gehele onderzoek dezelfde behandeling te blijven gebruiken en die heeft gebruikt hormonale anticonceptie gedurende een voldoende lange periode om de effectiviteit te garanderen.
   • Correct geplaatst koperhoudend spiraaltje of intra-uterien hormoonvervangend systeem.
   • Mannelijke sterilisatie met afwezigheid van sperma in het ejaculaat na de vasectomie.
   • Sterilisatie van vrouwen (bilaterale afbinden van de eileiders/bilaterale salpingectomie of bilaterale occlusieve procedure (op voorwaarde dat occlusie is bevestigd).
   • Seksuele onthouding, gedefinieerd als het volledig en aanhoudend afzien van alle heteroseksuele gemeenschap (inclusief gedurende de gehele periode van risico verbonden aan de onderzoeksbehandelingen) kan de noodzaak van anticonceptie ALLEEN overbodig maken als dit de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon is.
3. Mannelijke proefpersonen moeten, indien ze niet operatief zijn gesteriliseerd, ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van ondertekening van de ICF tot 1 jaar na de KYV-101-infusie.
4. Vrouwen en mannen moeten overeenkomen om geen eicellen (eicellen, eicellen) of sperma te doneren vanaf het moment van ondertekening van de ICF tot ten minste 1 jaar na ontvangst van een KYV-101-infuus.

Uitsluitingscriteria

Auto-immuunziekte-gerelateerde uitsluitingscriteria

Idiopathische inflammatoire myopathie

1. A. Bewijs van een van de volgende zaken:

   • Ernstige spierschade volgens een van de volgende criteria:

     o Myositis Global Damage Index (MDI) ≥5.

     o Ernstige proximale spieratrofie van de bovenste of onderste extremiteit op MRI.

     o Ernstige proximale spieratrofie van de bovenste of onderste extremiteit bij klinisch onderzoek.

     o Rolstoelgebonden thuis.

     o MMT-8 van ≤80.

   • MDA5-positieve, snel voortschrijdende ziekte (proefpersonen met stabiele ILD die geen aanvullende zuurstof nodig hebben, komen in aanmerking).
   • Bevindingen van spierontsteking of myopathie anders dan de indicatie, zoals 'inclusion body'-myositis (IBM), kankergeassocieerde myositis (myositis gediagnosticeerd binnen 2 jaar na kanker), geneesmiddelgeïnduceerde myopathie, amyloïde myopathie, spierdystrofie, metabole myopathieën of myositis in de context van significante overlap met een andere systemische auto-immuunreumatologische ziekte (overlap-myositis), behalve met het syndroom van Sjögren.
   • Patiënten met ILD die O2-therapie en/of FVC ≤45% van de voorspelde waarde vereisen.
   • Gegeneraliseerde, ernstige aandoeningen van het bewegingsapparaat of neuromusculaire aandoeningen, anders dan IIM, die een adequate beoordeling van de patiënt door de arts verhinderen.

   Diffuse cutane systemische sclerose 1.b. Onderwerp met een van de volgende zaken:

   • Patiënten met ILD met een van de volgende kenmerken o die O2-therapie en/of FVC nodig hebben ≤45% van de voorspelde waarde of DLCO ≤40% van de voorspelde waarde bij screening

     • Bewijs van PAH zoals gedefinieerd als geschatte RVSP of ≥45 mmHg of vergroting of dilatatie van het rechter atrium of ventrikel, tenzij daaropvolgende RHC geen PAH vertoont.
     • PAH bij katheterisatie van het rechterhart waarvoor een PAH-specifieke behandeling vereist is.
   • Actieve bloeding gerelateerd aan maag-antrale vasculaire ectasie (GAVE) in de afgelopen 6 maanden.
   • Gastro-intestinale dysmotiliteit waarvoor totale parenterale voeding (TPN) nodig is.
   • Niercrisis binnen 1 jaar voorafgaand aan inschrijving.
   • Pericardtamponade binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
   • Actieve infectie van een vingerzweer binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
   • Huidig ​​gangreen van een cijfer

   SLE-gerelateerde nefritis 1.c. Onderwerp met een van de volgende zaken:

   • Bewijs van snel progressieve glomerulonefritis (gedefinieerd als een verdubbeling van serumcreatinine binnen 3 maanden vóór deelname).

   • Voorgeschiedenis van of momenteel actieve ernstige lupus van het CZS, waaronder cerebritis, cerebrovasculair accident (CVA) en toevallen. Aanwezigheid van actieve neuropsychiatrische lupus zoals beoordeeld door een neuroloog en een reumatoloog (op het moment van screening of tijdens de screeningperiode).

   • Patiënten met volumeoverbelasting die onvoldoende onder controle is door een stabiele dosis diuretica

   ANCA-geassocieerde vasculitis 1.d. Patiënten met een van de volgende acute manifestaties van ANCA-geassocieerde vasculitis: • Alveolaire bloeding waarvoor ondersteuning van de longventilatie nodig is. • Ademhalingsfalen

   • Laesie van het ruggenmerg

   • Afkortingen voor beroertes: CZS=centraal zenuwstelsel; CVA=cerebraal vasculair accident; DLCO=verspreidingscapaciteit van de longen voor koolmonoxide; FVC=geforceerde vitale capaciteit; ILD=interstitiële longziekte; MDI = Myositis-schade-index; MRI=magnetische resonantiebeeldvorming; PAH=pulmonale arteriële hypertensie; RHC=rechter hartkatheterisatie; RSVP = systolische druk in het rechterventrikel

   Andere uitsluitingscriteria

1. Voorafgaande behandeling met cellulaire immunotherapie (bijv. CAR T) of gentherapieproduct gericht op welk doel dan ook.
2. Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en hepatitis C-serologie bevestigd door polymerasekettingreactie (PCR) (behalve hepatitis C genezen met farmacotherapie); Personen die HBsAg-negatief en hepatitis B-kernantilichaam (HBc)-positief zijn en geen detecteerbaar DNA hebben, worden tot het onderzoek toegelaten, maar vereisen regelmatige controle van het DNA van het hepatitis B-virus (HBV).
3. Positieve serologie voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
4. Primaire immuundeficiëntie.
5. Voorgeschiedenis van andere auto-immuunziekten dan de doelziekte waarvoor immunosuppressieve therapieën nodig zijn.
6. Geschiedenis van een beroerte, toevallen, dementie, de ziekte van Parkinson, coördinatie-bewegingsstoornis, cerebellaire ziekten, psychose, parese, afasie en elke andere neurologische aandoening die volgens de onderzoeker het risico voor de proefpersoon zou vergroten.
7. Patiënten met manifestaties van het centrale zenuwstelsel van de doelziekte, d.w.z. idiopathische inflammatoire myopathie, diffuse cutane systemische sclerose, SLE, ANCA-geassocieerde vasculitis.

8. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder:

   A. Instabiele angina pectoris of myocardinfarct of coronaire bypassoperatie (CABG) binnen 6 maanden voorafgaand aan de leukaferese.

   B. New York Heart Association (NYHA) stadium III of IV congestief hartfalen. C. Voorgeschiedenis van klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig atrioventriculair (AV) blok.

   D. Voorgeschiedenis van ernstige ischemische of niet-ischemische cardiomyopathie. e. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <45% zoals beoordeeld door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisition (MUGA)-scan (uitgevoerd ≤8 weken leukaferese).

9. Eerdere of gelijktijdige maligniteit met de volgende uitzonderingen:

   1. Adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom (adequate wondgenezing is vereist voorafgaand aan screening).
   2. In situ carcinoom van de baarmoederhals of borst, curatief behandeld en zonder aanwijzingen voor recidief gedurende minimaal 3 jaar voorafgaand aan screening.
   3. Een primaire maligniteit die volledig is verwijderd of behandeld en die gedurende ten minste 5 jaar voorafgaand aan de screening in volledige remissie verkeert.

10. Ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een onaanvaardbaar veiligheidsrisico zou veroorzaken, de onderzoeksprocedures of -resultaten zou verstoren of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen, zoals:

    1. Actieve, ongecontroleerde, virale, bacteriële of systemische schimmelinfectie (inclusief menselijk T-cellymfotroop virus [HTLV], menselijk polyomavirus 2 [JC-virus] of syfilis); of een recente geschiedenis van herhaalde infecties.
    2. Vereiste van aanvullende zuurstof om de zuurstofverzadiging te behouden.
    3. Klinisch bewijs van dementie of veranderde mentale toestand.
    4. Trombo-embolisch voorval binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
11. Aanhoudende toxiciteit van eerdere therapie die niet is verdwenen tot het uitgangsniveau of tot graad 1 of lager, met uitzondering van alopecia, vermoeidheid, misselijkheid en constipatie.
12. Grote operatie gepland binnen 4 weken vóór de leukaferese of gepland binnen 4 weken na toediening van KYV-101. Voor een operatie gepland na 4 weken na toediening van KYV-101 dient u dit te bespreken met de sponsoronderzoeker.
13. Contra-indicaties of levensbedreigende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor KYV-101 of zijn hulpstoffen, waaronder dimethylsulfoxide; of op cyclofosfamide of fludarabine, of op tocilizumab.
14. Zwanger of borstvoeding gevend; of van plan bent zwanger te worden of borstvoeding te geven, of een kind te verwekken binnen 1 jaar na ontvangst van de KYV-101-infusie.