CARTIMMUNE: KYV-101을 투여받는 자가면역 질환 환자에 대한 연구 (CARTIMMUNE)

포함 기준

특발성 염증성 근육병증(피부근염, 항합성효소증후군, 면역 매개성 괴사성 근육병증, 다발성 근염 포함)

1. 2017 ACR/EULAR에 따라 피부근염, 항합성효소근병증, 면역 매개 괴사성 근병증(항-HMGCoR-근병증, 항-SRP 근육병증 포함), 다발근염을 포함한 가능성이 있거나 확실한(>55%) 특발성 염증성 근육병증 진단 특발성 염증성 근육병증에 대한 분류 기준(Lundberg, Tjarnlund et al. 2017).

2. 질병 심각도 및 최소 코어 세트 측정 기준: MMT-8 점수 <136/150, 다음 중 최소 2개의 다른 비정상 코어 세트 측정(CSM):

   • 1-10 척도에서 환자 전체 VAS≥3(부록 3).
   • 의사의 전체 VAS ≥3(1-10 척도)(부록 4).
   • 전체 근육 외 활동 점수 ≥2cm(부록 5).
   • 근육 효소(CK, AST, ALT, 알돌라제, LDH) 중 적어도 하나의 상승 > 정상 상한치의 1.5배(부록 6)..
   • HAQ-DI≥0.25(부록 7).

3. 다음 중 하나에 따른 활성 질병:

   • 크레아틴 키나제 ≥4×ULN.
   • CDASI 활성이 ≥6인 피부근염의 활성 발진(부록 8).
   • 지난 6개월 이내 활동성 근염의 MRI 증거.
   • 지난 6개월 이내에 활동성 근염의 EMG에 대한 증거.
   • 지난 6개월 이내에 활동성 근염의 근육 생검 증거

4. 선별검사 시 또는 문서화된 병력에 따라 사전 지정된 목록(표 3)에 따라 하나의 근염 특이적 또는 근염 관련 자가항체에 대해 양성. 단, 근염 특이적 항체에 대한 양성 검사를 받을 필요가 없는 DM 환자는 제외됩니다.

   표 3. 미리 지정된 자가항체 목록

   근염 특이적: 표적 항원 • 항ARS: ..

   • 항-Jo-1: 히스티딜-tRNA 합성효소
   • 항-HA/YRS: 티로실-tRNA 합성효소
   • Anti-Zo: 페닐알라닐-tRNA 합성효소
   • 항-EJ: 글리실-tRNA 합성효소
   • 항-PL-7: 트레오닐-tRNA 합성효소
   • 항-OJ: 이소류실-tRNA 합성효소
   • 항-KS: 아스파라기닐-tRNA 합성효소
   • 항-PL-12: Alanyl-tRNA 합성효소
   • Anti-Mi-2: 뉴클레오솜 리모델링 데아세틸라제 복합체
   • 항-TIF1 감마; 전사 매개 인자 1
   • 항-MDA5: 흑색종 분화 관련 단백질 5
   • Anti-SAE: 작은 유비퀴틴 유사 변형제 활성화 효소
   • 항-NXP2: 핵 기질 단백질 2
   • Anti-SRP : 신호인식입자
   • 항-HMGCR: 3히드록시-3메틸글루타릴 CoA 환원효소
5. 불응성 질환: 이전에 글루코코르티코이드 및 적어도 2가지 비-글루코코르티코이드 면역억제 요법에 실패(또는 불내성)된 대상. 최소 12주간의 치료 또는 중단이 필요한 불내성/부작용으로 정의되는 적절한 약물 시험.

미만성 피부 전신 경화증

1. 2013 ACR/EULAR 분류 기준에 따라 총점 9점 이상으로 전신성 경화증으로 분류됩니다.

2. 임상질환은 다음과 같습니다.

   • 확산성 피부 SSc로 분류됩니다.
   • 레이노가 아닌 징후나 증상이 처음 나타난 지 6년 이내.

   • 활동성 질병은 다음과 같이 정의됩니다.

     • MRSS ≥16이며 지난 6개월 동안 다음 중 하나 이상:

       • MRSS가 ≥3 단위로 증가
       • 2mRSS 단위가 2개 이상인 새로운 신체 부위 1개 포함
       • mRSS 단위가 ≥1인 2개의 새로운 신체 영역. 또는

     • 다음 기준을 모두 충족하는 진보적 ILD

       * 시클로포스파미드, 메토트렉테이트, MMF/마이코페놀산, 닌테다닙, 리툭시맙 또는 토실리주맙을 포함한 적어도 하나의 치료에 대한 반응이 부적절하거나 불내증입니다.

그리고 다음 중 하나:

• HRCT 진행의 증거 또는
• FVC<80% 또는 DLCO<80% 또는 FVC 10% 감소 증거(절대 감소)/FVC 5~9% 감소 및 DLCO 15%

SLE 관련 신염

1. 2019 유럽 류마티스 연맹(EULAR)/미국 류마티스 학회(ACR) 분류 기준과 일치하는 SLE의 임상 진단.

2. 개정된 ISN/RPS 기준에 따른 활성, 생검으로 입증된 증식성 LN 클래스 III 또는 IV(Krassanairawiwong, 2021: DOI: 10.1007/s11255-020-02732-3).

   • 겹치는 막 변화는 허용됩니다.

   • 생검은 스크리닝 전 또는 스크리닝 중에 12개월 이내에 수행되어야 합니다.

   • 또한, 다음과 같은 과목은 제외됩니다.

     o 다음과 같이 정의된 유의미한 만성화: 전역 경화증을 동반한 사구체 > 50%

     o 신장 생검 시 50% 간질성 섬유증

     o 2018 개정 국제신장학회(ISN)/신장병리학회(RPS) mNIH 만성지수(CI) ≥5.

3. 다음을 포함하지만 그렇지 않은 두 가지 이상의 기존 치료법으로 최소 6개월 동안 치료한 후 부적절한 반응(소변 단백질 ≥1.5g/24시간 - 또는 스팟 uPCR에 의한 동등한 값이지만 >7g/24시간 또는 스팟 uPCR에 의한 동등한 값) 벨리무맙, 칼시뉴린 억제제, CYC, 마이코페놀레이트 모페틸/마이코페놀산, 오비누투주맙 또는 리툭시맙으로 제한됩니다.
4. CYC 기반 치료법 ​​ANCA 관련 혈관염 치료 후 활동성 질환 1. 2022 ACR/EULAR 분류 기준에 따른 GPA 또는 MPA 진단.

2. 스크리닝 시 또는 문서화된 병력에 의한 양성 혈청 PR3-ANCA 또는 MPO-ANCA.

3. 질병 활동/과정은 다음과 같습니다:

• 이전 60일 이내에 BVAS/WG ≥3("발열" 또는 "자반병"의 BVAS-WG 항목 제외)(부록 9):

  • 글루코코르티코이드와 시클로포스파미드 또는 리툭시맙을 최소 4개월 동안 투여하여 지속적인 관해를 달성하지 못한 피험자, 또는
  • 대체 치료법에 대한 불관용 또는 금기 또는

• 난치성 질환은 다음과 같이 정의됩니다.

  • 면역억제제 치료에도 불구하고 AAV가 반복적으로(>2) 재발한 병력이 있는 피험자 또는
  • 적절한 조절을 유지하기 위해 (시험자의 판단에 따라) 허용할 수 없는 용량의 글루코코르티코이드를 장기간 및/또는 반복적으로 투여해야 하는 피험자.

기타 포함 기준 피험자는 선별 절차 전에 서면 ICF에 서명해야 합니다.

1. 피험자는 18세 이상이어야 합니다.
2. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행도 상태는 0 또는 2입니다.

3. 아래 표에 따른 적절한 기관 기능.

   혈액학

   - 수혈 지원 없이 헤모글로빈 ≥8.5g/dl a

   • 혈소판 ≥100,000/uL(검사실 검사 전 7일 이내에 수혈 지원 없음).
   • 절대 림프구 수(ALC) ≥800/uL(검출 가능한 순환 B 세포 포함: >5 세포/mL)
   • 정상 한계 내 절대 호중구 수(ANC)(WNL)

   간 - AST 및 ALT ≤1.5×정상 상한(ULN)

   - 정상 한계 내 총 빌리루빈(WNL); 길버트 증후군과 같은 선천성 빌리루빈혈증이 있는 피험자 제외(이 경우 직접 빌리루빈 ≤1.5×ULN이 필요함)

   신장 - 크레아티닌 청소율 추정 사구체 여과율 ≥45 mL/min/1.73 m2(CKD-EPI 크레아티닌 방정식으로 측정)

   심장 - 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 40%가 ECHO/MUGA에서 확인됨

   a 선별검사에서 포함 기준을 충족하는 피험자의 경우, 헤모글로빈 수치를 ≥8.0g/dL로 유지하기 위해 필요에 따라 선별검사 후 적혈구 수혈이 허용됩니다.

1. 가임기 여성은 선별검사 시 및 림프구 결핍 화학요법 이전에 매우 민감한 혈청 임신 검사(β-인간 융모성 성선 자극 호르몬[β-hCG])를 사용한 선별 검사에서 임신 검사 음성이 나와야 합니다.

2. 가임기 남성 파트너가 있는 가임기 여성 피험자는 매우 효과적인 피임법(지속적이고 올바르게 사용하는 경우 연간 실패율 <1%), 특히 2가지 형태의 피임법을 사용하는 데 동의해야 하며, 그 중 하나는 장벽 피임법이어야 합니다. , ICF 체결 시점부터 KYV-101 주입 후 1년까지. 매우 효과적인 피임 방법의 예는 다음과 같습니다.

   • 배란 억제와 관련된 호르몬 피임법(예: 경구, 삽입, 주사, 이식, 경피)의 확립된 사용. 단, 피험자 또는 남성 피험자의 여성 파트너는 전체 연구 기간 동안 동일한 치료를 계속 받을 계획이고 이를 사용해 왔습니다. 효과를 보장하기 위해 적절한 기간 동안 호르몬 피임약을 사용합니다.
   • 구리 함유 자궁내 장치 또는 자궁내 호르몬 대체 시스템이 올바르게 배치되었습니다.
   • 정관수술 후 사정 시 정자가 없는 남성의 불임수술입니다.
   • 여성 불임술(양측 난관 결찰술/양측 난관 절제술 또는 양측 난관 폐쇄 시술(폐색이 확인된 경우).
   • 모든 이성애 성교(연구 치료와 관련된 위험이 있는 전체 기간 동안 포함)를 완전하고 지속적으로 삼가는 것으로 정의되는 성적 금욕은 피험자가 선호하고 일반적인 생활 방식인 경우에만 피임의 필요성을 없앨 수 있습니다.
3. 남성 피험자는 수술적으로 불임 수술을 하지 않은 경우 ICF 서명 시점부터 KYV-101 주입 후 1년까지 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
4. 여성과 남성은 각각 ICF 서명 시점부터 KYV-101 주입을 받은 후 최소 1년까지 난자(난자, 난모세포) 또는 정자를 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다.

제외 기준

자가면역 질환 관련 제외 기준

특발성 염증성 근육병증

1. ㅏ. 다음 중 하나에 대한 증거:

   • 다음 기준 중 하나에 따른 심각한 근육 손상:

     o 근염 종합 손상 지수(MDI) ≥5.

     o MRI에서 상지 또는 하지의 심각한 근위부 근육 위축.

     o 임상 검사에서 상지 또는 하지의 심각한 근위부 근육 위축.

     o 집에서는 휠체어에 묶여 있습니다.

     o 80 이하의 MMT-8.

   • MDA5 양성 빠르게 진행되는 질병(보조 산소가 필요하지 않은 안정적인 ILD를 가진 피험자는 자격이 있습니다).
   • 봉입체 근염(IBM), 암 관련 근염(암 발생 후 2년 이내에 진단된 근염), 약물 유발 근병증, 아밀로이드 근병증, 근이영양증, 대사성 근병증, 근염 등 적응증 이외의 근육 염증 또는 근병증 소견 쇼그렌 증후군을 제외하고 다른 전신 자가면역 류마티스 질환(중복 근염)과 상당한 중복이 있는 상황에서.
   • O2 치료 및/또는 FVC가 예측치의 45% 이하인 ILD 환자.
   • IIM 이외의 일반적이고 심각한 근골격계 또는 신경근 질환으로 인해 의사가 환자를 충분히 평가할 수 없는 경우.

   미만성 피부 전신 경화증 1.b. 다음 중 하나에 해당하는 대상:

   • 다음 중 하나에 해당하는 ILD 환자 o O2 요법 및/또는 FVC가 예측의 45% 이하이거나 DLCO가 스크리닝 시 예측의 40% 이하인 경우

     • 후속 RHC에서 PAH가 나타나지 않는 한 추정 RVSP 또는 ≥45mmHg 또는 우심방 또는 심실 확장 또는 확장으로 정의된 PAH의 증거.
     • PAH 특정 치료가 필요한 우심 카테터 삽입술의 PAH.
   • 지난 6개월간 위전정부혈관확장증(GAVE)과 관련된 활동성 출혈.
   • 총 비경구 영양법(TPN)이 필요한 위장관 운동 장애.
   • 등록 전 1년 이내의 신장 위기.
   • 등록 전 6개월 이내에 심낭압전증.
   • 등록 전 3개월 이내에 손가락 궤양의 활성 감염.
   • 현재 손가락의 괴저

   SLE 관련 신염 1.c. 다음 중 하나에 해당하는 대상:

   • 빠르게 진행되는 사구체신염(등록 전 3개월 이내에 혈청 크레아티닌이 두 배로 증가한 것으로 정의됨)의 증거.

   • 뇌염, 뇌혈관 사고(CVA) 및 발작을 포함한 중증 중추신경계 루푸스의 병력이 있거나 현재 활동 중인 경우. 신경과 전문의와 류마티스 전문의가 평가한 활동성 신경정신병적 루푸스의 존재(스크리닝 시점 또는 스크리닝 기간 동안).

   • 안정적인 용량의 이뇨제에 의해 부적절하게 조절되는 체액 과부하 환자

   ANCA 관련 혈관염 1.d. ANCA 관련 혈관염의 다음과 같은 급성 징후가 있는 피험자: • 폐 환기 지원이 필요한 폐포 출혈. • 호흡 부전

   • 척수 병변

   • 뇌졸중 약어: CNS=중추신경계; CVA=뇌혈관 사고; DLCO=일산화탄소에 대한 폐의 확산 능력; FVC=강제 폐활량; ILD=간질성 폐질환; MDI=근염 손상 지수; MRI=자기공명영상; PAH=폐동맥고혈압; RHC=우심 카테터 삽입; RSVP=우심실 수축기압

   기타 제외 기준

1. 세포 면역요법(예: CAR T) 또는 임의의 표적을 겨냥한 유전자 치료 제품을 사용한 사전 치료.
2. 양성 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 및 중합효소연쇄반응(PCR)으로 확인된 C형 간염 혈청검사(약물요법으로 치료된 C형 간염 제외) HBsAg 음성이고 B형 간염 핵심 항체(HBc) 양성이며 검출 가능한 DNA가 없는 피험자는 연구에 참여할 수 있지만 B형 간염 바이러스(HBV) DNA에 대한 정기적인 모니터링이 필요합니다.
3. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 양성 혈청학.
4. 원발성 면역결핍.
5. 면역억제 요법이 필요한 표적 질환 이외의 다른 자가면역 질환의 병력.
6. 뇌졸중, 발작, 치매, 파킨슨병, 협응 운동 장애, 소뇌 질환, 정신병, 마비, 실어증 및 조사관이 고려하는 기타 신경 장애의 병력은 피험자의 위험을 증가시킬 것이라고 생각합니다.
7. 표적 질병 상태(예: 특발성 염증성 근육병증, 미만성 피부 전신 경화증, SLE, ANCA 관련 혈관염)의 중추 신경계 발현이 있는 피험자.

8. 다음을 포함한 심장 기능 손상 또는 임상적으로 유의미한 심장 질환:

   ㅏ. 백혈구분출술 전 6개월 이내에 불안정 협심증, 심근경색 또는 관상동맥 우회술(CABG)이 있는 경우.

   비. 뉴욕심장협회(NYHA) III기 또는 IV기 울혈성 심부전. 씨. 임상적으로 유의미한 심장 부정맥(예: 심실성 빈맥) 병력, 완전한 좌각 분지 차단, 고급 방실(AV) 차단.

   디. 심각한 허혈성 또는 비허혈성 심근병증의 병력. 이자형. 좌심실 박출률(LVEF) <45% 심장초음파검사(ECHO) 또는 다중 게이트 획득(MUGA) 스캔(8주간 백혈구 성분채집술 수행)으로 평가.

9. 다음을 제외하고 이전 또는 동시 악성 종양:

   1. 적절하게 치료된 기저 세포 또는 편평 세포 암종(스크리닝 전에 적절한 상처 치유가 필요함).
   2. 자궁경부 또는 유방의 상피내암종이 완치적으로 치료되고 스크리닝 전 최소 3년 동안 재발의 증거가 없는 경우.
   3. 완전히 절제 또는 치료되었으며, 선별검사 전 최소 5년 동안 완전 관해 상태에 있는 원발성 악성종양.

10. 연구자의 판단에 따라 허용할 수 없는 안전 위험을 야기하거나, 연구 절차 또는 결과를 방해하거나, 프로토콜 준수를 저해할 수 있는 심각하고/또는 통제할 수 없는 의학적 상태:

    1. 활성, 조절되지 않는 바이러스, 박테리아 또는 전신 진균 감염(인간 T 세포 림프친화 바이러스[HTLV], 인간 폴리오마바이러스 2[JC 바이러스] 또는 매독 포함) 또는 최근 반복된 감염 이력.
    2. 산소 포화도를 유지하기 위해 보충 산소가 필요합니다.
    3. 치매 또는 정신 상태 변화의 임상적 증거.
    4. 등록 전 6개월 이내의 혈전색전증 사례
11. 탈모증, 피로, 메스꺼움 및 변비를 제외하고 기준 수준 또는 1등급 이하로 해결되지 않은 이전 치료의 지속적인 독성.
12. 백혈구분리술 전 4주 이내에 계획되거나 KYV-101 투여 후 4주 이내에 계획된 대수술. KYV-101 투여 후 4주 후에 계획된 수술의 경우 스폰서 조사자와 논의하십시오.
13. KYV-101 또는 디메틸 설폭사이드를 포함한 그 부형제에 대한 금기 사항 또는 생명을 위협하는 알레르기, 과민증 또는 불내증 또는 시클로포스파미드나 플루다라빈, 또는 토실리주맙으로.
14. 임신 또는 모유 수유 중 또는 KYV-101 주입을 받은 후 1년 이내에 임신 또는 모유 수유를 하거나 아이를 낳을 계획이 있는 경우.