CARTIMMUNE: Estudio de pacientes con enfermedades autoinmunes que reciben KYV-101 (CARTIMMUNE)

Criterios de inclusión

Miopatía inflamatoria idiopática (que incluye dermatomiositis, síndrome antisintetasa, miopatía necrotizante inmunomediada y polimiositis)

1. Diagnóstico de miopatía inflamatoria idiopática probable o definitiva (>55%), incluida dermatomiositis, miopatía antisintetasa, miopatía necrotizante inmunomediada (incluida miopatía anti-HMGCoR, miopatía anti-SRP), polimiositis, según el ACR/EULAR de 2017. Criterios de clasificación de miopatías inflamatorias idiopáticas (Lundberg, Tjarnlund et al. 2017).

2. Gravedad de la enfermedad y criterios mínimos de medidas del conjunto básico: puntuación MMT-8 <136/150, con al menos otras 2 medidas básicas anormales (CSM) de las siguientes:

   • EVA global del paciente ≥3 en una escala del 1 al 10 (Apéndice 3).
   • EVA global del médico ≥3 en una escala del 1 al 10 (Apéndice 4).
   • Puntuación global de actividad extramuscular ≥2 cm (Apéndice 5).
   • Elevación de al menos una de las enzimas musculares (CK, AST, ALT, aldolasa, LDH) >1,5 veces el límite superior de lo normal (Apéndice 6).
   • HAQ-DI≥0,25 (Apéndice 7).

3. Enfermedad activa según uno de los siguientes:

   • Creatina quinasa ≥4×LSN.
   • Erupciones activas de dermatomiositis tales que actividad CDASI ≥6 (Apéndice 8).
   • Evidencia en resonancia magnética de miositis activa en los últimos 6 meses.
   • Evidencia en EMG de miositis activa en los últimos 6 meses.
   • Evidencia de biopsia muscular de miositis activa en los últimos 6 meses

4. Positivo, en el cribado o mediante antecedentes médicos documentados, para un autoanticuerpo específico de miositis o asociado a miositis según una lista preespecificada (Tabla 3), excepto en el caso de pacientes con DM que no necesitan tener una prueba positiva para un anticuerpo específico de miositis.

   Tabla 3. Lista preespecificada de autoanticuerpos

   Específico de miositis: Antígeno diana • Anti-ARS: ..

   • Anti-Jo-1: histidil-ARNt sintetasa
   • Anti-HA/YRS: tirosil-ARNt sintetasa
   • Anti-Zo: fenilalanil-ARNt sintetasa
   • Anti-EJ: glicil-ARNt sintetasa
   • Anti-PL-7: treonil-ARNt sintetasa
   • Anti-OJ: isoleucil-ARNt sintetasa
   • Anti-KS: Asparaginil-ARNt sintetasa
   • Anti-PL-12: Alanil-ARNt sintetasa
   • Anti-Mi-2: complejo desacetilasa remodelador de nucleosomas
   • Gamma anti-TIF1; Factor intermediario de transcripción 1
   • Anti-MDA5: proteína 5 asociada a la diferenciación del melanoma
   • Anti-SAE: pequeña enzima activadora del modificador similar a la ubiquitina
   • Anti-NXP2: proteína de matriz nuclear 2
   • Anti-SRP: partícula de reconocimiento de señales
   • Anti-HMGCR: 3hidroxi-3metilglutaril CoA reductasa
5. Enfermedad refractaria: sujeto con fracaso previo (o intolerancia) a los glucocorticoides y al menos dos terapias inmunosupresoras no glucocorticoides. Una prueba adecuada de medicación definida como al menos 12 semanas de tratamiento o intolerancia/reacción adversa que requiera la interrupción.

Esclerosis sistémica cutánea difusa

1. Clasificada como esclerosis sistémica según los criterios de clasificación ACR/EULAR de 2013, con una puntuación total ≥9.

2. Enfermedad clínica de la siguiente manera:

   • Clasificada como SSc cutánea difusa.
   • 6 años o menos desde el primer signo o síntoma distinto de Raynaud.

   • Enfermedad activa definida como:

     • MRSS ≥16 con, en los 6 meses anteriores, uno o más de los siguientes:

       • Un aumento en MRSS de ≥3 unidades
       • Afectación de 1 nueva área corporal con ≥2 unidades mRSS
       • 2 nuevas áreas del cuerpo con ≥1 unidad mRSS. O

     • ILD progresiva que cumple con todos los criterios siguientes

       * Respuesta inadecuada o intolerancia a al menos un tratamiento, incluido ciclofosfamida, metotrextato, MMF/ácido micofenólico, nintedanib, rituximab o tocilizumab.

Y uno de los siguientes:

• Evidencia de progresión en TCAR O
• FVC <80 % o DLCO <80 % o evidencia de disminución de FVC del 10 % (disminución absoluta)/disminución de FVC del 5 % al 9 % y DLCO 15 %

Nefritis relacionada con LES

1. Diagnóstico clínico de LES consistente con los criterios de clasificación de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR)/Colegio Americano de Reumatología (ACR) de 2019.

2. LN proliferativa activa, comprobada por biopsia, Clase III o IV según los criterios ISN/RPS revisados ​​(Krassanairawiwong, 2021: DOI: 10.1007/s11255-020-02732-3).

   • Se permiten cambios membranosos superpuestos.

   • La biopsia debe realizarse dentro de los 12 meses anteriores a la selección o durante la selección.

   • Además, quedarán excluidos los siguientes sujetos:

     o Cronicidad significativa definida como: > 50% glomérulos con esclerosis global

     o 50% de fibrosis intersticial en la biopsia renal

     o Índice de cronicidad (IC) mNIH revisado de 2018 de la Sociedad Internacional de Nefrología (ISN)/Sociedad de Patología Renal (RPS) ≥5.

3. Respuesta inadecuada (Proteína en orina ≥1,5 g/24 horas - o valor equivalente por uPCR puntual pero no >7 g/24 horas o valor equivalente por uPCR puntual) después de al menos 6 meses de tratamiento con dos o más terapias convencionales que incluyen, pero no limitado a belimumab, un inhibidor de la calcineurina, CYC, micofenolato de mofetilo/ácido micofenólico, obinutuzumab o rituximab.
4. Enfermedad activa después del tratamiento con terapia basada en CYC Vasculitis asociada a ANCA 1. Diagnóstico de GPA o MPA según los Criterios de Clasificación ACR/EULAR 2022.

2. PR3-ANCA o MPO-ANCA sérico positivo en el momento de la selección o según el historial médico documentado.

3. Actividad/curso de la enfermedad de la siguiente manera:

• BVAS/WG ≥3 dentro de los 60 días anteriores (sin incluir los elementos de BVAS-WG de "fiebre" o "púrpura") (Apéndice 9):

  • Sujetos que no han logrado lograr una remisión sostenida con glucocorticoides y ciclofosfamida o rituximab administrados durante al menos 4 meses, O
  • Intolerancia o contraindicación a tratamientos alternativos O

• Enfermedad refractaria definida como:

  • Sujetos con antecedentes de recaídas repetidas (>2) de VAA a pesar del tratamiento con agentes inmunosupresores O
  • Sujetos que requieren ciclos prolongados y/o repetidos de dosis inaceptables (según el criterio del investigador) de glucocorticoides para mantener un control adecuado.

Otros criterios de inclusión El sujeto debe firmar un ICF por escrito antes de cualquier procedimiento de evaluación.

1. El sujeto debe tener ≥18 años de edad.
2. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 2.

3. Función adecuada de los órganos según la tabla siguiente.

   Hematología

   - Hemoglobina ≥8,5 g/dl sin ningún soporte transfusional a

   • Plaquetas ≥100.000/uL (sin soporte transfusional dentro de los 7 días anteriores a la prueba de laboratorio).
   • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥800/uL (con células B circulantes detectables: >5 células/mL)
   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) dentro de los límites normales (WNL)

   Hepático: AST y ALT ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN)

   - Bilirrubina total dentro de los límites normales (WNL); excepto en sujetos con bilirrubinemia congénita, como el síndrome de Gilbert (en cuyo caso se requiere bilirrubina directa ≤1,5×LSN)

   Renal - Aclaramiento de creatinina Tasa de filtración glomerular estimada ≥45 ml/min/1,73 m2 (medido mediante la ecuación de creatinina CKD-EPI)

   Cardíaco: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 40 % confirmada por ECHO/MUGA

   a Para los sujetos que cumplen con los criterios de inclusión en la selección, se permite la transfusión de glóbulos rojos después de la selección, según sea necesario para mantener un nivel de hemoglobina ≥8,0 g/dL.

1. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la selección utilizando una prueba de embarazo en suero altamente sensible (β-gonadotropina coriónica humana [β-hCG]) en el momento de la selección y antes de la quimioterapia de linfodepleción.

2. Las mujeres en edad fértil que tengan una pareja sexual masculina fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (tasa de fracaso de <1% por año cuando se usan de manera constante y correcta), específicamente 2 formas de anticoncepción, una de las cuales debe ser un método de barrera. , desde el momento de la firma del ICF hasta 1 año después de la infusión de KYV-101. Ejemplos de métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:

   • Uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales asociados con la inhibición de la ovulación (p. ej., orales, insertados, inyectados, implantados, transdérmicos), siempre que el sujeto o la pareja femenina del sujeto masculino planee permanecer en el mismo tratamiento durante todo el estudio y haya estado usando ese anticonceptivo hormonal durante un período de tiempo adecuado para garantizar su eficacia.
   • Dispositivo intrauterino o sistema de reemplazo hormonal intrauterino que contiene cobre correctamente colocado.
   • Esterilización masculina con ausencia de espermatozoides en el eyaculado posvasectomía.
   • Esterilización femenina (ligadura de trompas bilateral/salpingectomía bilateral o procedimiento oclusivo de trompas bilateral (siempre que se haya confirmado la oclusión).
   • La abstinencia sexual, definida como abstenerse completa y persistentemente de toda relación heterosexual (incluso durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio) puede obviar la necesidad de anticonceptivos SÓLO si este es el estilo de vida habitual y preferido del sujeto.
3. Los sujetos masculinos, si no están esterilizados quirúrgicamente, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de firmar el ICF hasta 1 año después de la infusión de KYV-101.
4. Las mujeres y los hombres deben aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) ni esperma, respectivamente, desde el momento de la firma del ICF hasta al menos 1 año después de recibir una infusión de KYV-101.

Criterio de exclusión

Criterios de exclusión relacionados con enfermedades autoinmunes

Miopatía inflamatoria idiopática

1. a. Evidencia de cualquiera de los siguientes:

   • Daño muscular severo según uno de los siguientes criterios:

     o Índice de daño global (IDM) de miositis ≥5.

     o Atrofia muscular proximal grave de la extremidad superior o inferior en la resonancia magnética.

     o Atrofia muscular proximal grave de la extremidad superior o inferior en el examen clínico.

     o En casa en silla de ruedas.

     o MMT-8 de ≤80.

   • Enfermedad de rápida progresión con MDA5 positivo (son elegibles los sujetos con EPI estable que no requieren oxígeno suplementario).
   • Hallazgos de inflamación muscular o miopatía distintos de los indicados, como miositis por cuerpos de inclusión (IBM), miositis asociada al cáncer (miositis diagnosticada dentro de los 2 años posteriores al cáncer), miopatía inducida por fármacos, miopatía amiloide, distrofia muscular, miopatías metabólicas o miositis. en el contexto de una superposición significativa con otra enfermedad reumatológica autoinmune sistémica (miositis por superposición), excepto con el síndrome de Sjögren.
   • Pacientes con EPI que requieran terapia con O2 y/o FVC ≤45% de lo previsto.
   • Afecciones musculoesqueléticas o neuromusculares graves, generalizadas, distintas de la MII, que impidan una evaluación suficiente del paciente por parte del médico.

   Esclerosis sistémica cutánea difusa 1.b. Sujeto con cualquiera de los siguientes:

   • Pacientes con EPI con cualquiera de los siguientes o Requieren terapia con O2 y/o FVC ≤45 % de lo previsto o DLCO ≤40 % de lo previsto en el momento de la selección

     • Evidencia de HAP definida como RVSP estimada o ≥45 mmHg o agrandamiento o dilatación de la aurícula o el ventrículo derecho, a menos que el RHC posterior no muestre HAP.
     • HAP en cateterismo cardíaco derecho que requiere tratamiento específico para HAP.
   • Sangrado activo relacionado con ectasia vascular del antro gástrico (GAVE) en los últimos 6 meses.
   • Dismotilidad gastrointestinal que requiere nutrición parenteral total (NPT).
   • Crisis renal dentro del año anterior a la inscripción.
   • Taponamiento pericárdico dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
   • Infección activa de una úlcera digital dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
   • Gangrena actual de un dedo

   Nefritis relacionada con LES 1.c. Sujeto con cualquiera de los siguientes:

   • Evidencia de glomerulonefritis rápidamente progresiva (definida como una duplicación de la creatinina sérica dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción).

   • Historia de lupus grave del SNC o actualmente activo, incluyendo cerebritis, accidente cerebrovascular (ACV) y convulsiones. Presencia de lupus neuropsiquiátrico activo según la evaluación de un neurólogo y un reumatólogo (en el momento de la evaluación o durante el período de evaluación).

   • Pacientes con sobrecarga de volumen no controlada adecuadamente con una dosis estable de diuréticos

   Vasculitis asociada a ANCA 1.d. Sujeto con cualquiera de las siguientes manifestaciones agudas de vasculitis asociada a ANCA: • Hemorragia alveolar que requiere soporte de ventilación pulmonar. • Insuficiencia respiratoria

   • Lesión de la médula espinal

   • Abreviaturas de accidentes cerebrovasculares: SNC = sistema nervioso central; ACV=accidente vascular cerebral; DLCO=capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono; FVC=capacidad vital forzada; EPI=enfermedad pulmonar intersticial; MDI=Índice de Daño por Miositis; MRI=resonancia magnética; HAP=hipertensión arterial pulmonar; CCD=cateterismo cardíaco derecho; RSVP = presión sistólica del ventrículo derecho

   Otros criterios de exclusión

1. Tratamiento previo con inmunoterapia celular (p. ej., CAR T) o producto de terapia génica dirigido a cualquier objetivo.
2. Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo y serología de hepatitis C confirmada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (excepto hepatitis C curada con farmacoterapia); Los sujetos que sean HBsAg negativos y anticuerpos centrales de la hepatitis B (HBc) positivos sin ADN detectable podrán participar en el estudio, pero requerirán un control regular del ADN del virus de la hepatitis B (VHB).
3. Serología positiva para virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
4. Inmunodeficiencia primaria.
5. Antecedentes de otros trastornos autoinmunes distintos de la enfermedad objetivo que requieran terapias inmunosupresoras.
6. Antecedentes de accidente cerebrovascular, convulsiones, demencia, enfermedad de Parkinson, trastorno de coordinación del movimiento, enfermedades cerebelosas, psicosis, paresia, afasia y cualquier otro trastorno neurológico que el investigador considere que aumentaría el riesgo para el sujeto.
7. Sujetos que tienen manifestaciones en el sistema nervioso central de la enfermedad objetivo, es decir, miopatía inflamatoria idiopática, esclerosis sistémica cutánea difusa, LES, vasculitis asociada a ANCA.

8. Función cardíaca deteriorada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye:

   a. Angina inestable o infarto de miocardio o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores a la leucoféresis.

   b. Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association (NYHA). C. Antecedentes de arritmia cardíaca clínicamente significativa (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado.

   d. Historia de miocardiopatía isquémica o no isquémica grave. mi. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45 % según lo evaluado mediante ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multiactiva (MUGA) (realizada ≤8 semanas de leucoféresis).

9. Neoplasia maligna previa o concurrente con las siguientes excepciones:

   1. Carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente (se requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de la detección).
   2. Carcinoma in situ de cuello uterino o mama, tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del cribado.
   3. Una neoplasia maligna primaria que ha sido completamente resecada o tratada y que está en remisión completa durante al menos 5 años antes de la evaluación.

10. Condición médica grave y/o no controlada que, a juicio del investigador, causaría un riesgo de seguridad inaceptable, interferiría con los procedimientos o resultados del estudio, o comprometería el cumplimiento del protocolo, como por ejemplo:

    1. Infección fúngica activa, no controlada, viral, bacteriana o sistémica (incluido el virus linfotrópico de células T humanas [HTLV], el poliomavirus humano 2 [virus JC] o la sífilis); o antecedentes recientes de infecciones repetidas.
    2. Requerimiento de oxígeno suplementario para mantener la saturación de oxígeno.
    3. Evidencia clínica de demencia o estado mental alterado.
    4. Evento tromboembólico dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
11. Toxicidad continua de terapia previa que no se ha resuelto a los niveles iniciales o al Grado 1 o menos, excepto alopecia, fatiga, náuseas y estreñimiento.
12. Cirugía mayor planificada dentro de las 4 semanas anteriores a la leucoféresis o planificada dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de KYV-101. Para la cirugía planificada después de 4 semanas después de la administración de KYV-101, hable con el investigador patrocinador.
13. Contraindicaciones o alergias, hipersensibilidad o intolerancia potencialmente mortales al KYV-101 o sus excipientes, incluido el dimetilsulfóxido; o a ciclofosfamida o fludarabina, o a tocilizumab.
14. Embarazada o amamantando; o planea quedar embarazada o amamantar, o engendrar un hijo dentro de 1 año después de recibir la infusión de KYV-101.