CARTIMMUNE: Исследование пациентов с аутоиммунными заболеваниями, получающих KYV-101 (CARTIMMUNE)

Критерии включения

Идиопатическая воспалительная миопатия (включая дерматомиозит, антисинтетазный синдром, иммуноопосредованную некротизирующую миопатию и полимиозит)

1. Диагностика вероятной или достоверной (>55%) идиопатической воспалительной миопатии, в том числе дерматомиозита, антисинтетазной миопатии, иммуноопосредованной некротической миопатии (в т.ч. анти-HMGCoR-миопатии, анти-SRP-миопатии), полимиозита по данным ACR/EULAR 2017 г. Критерии классификации идиопатических воспалительных миопатий (Лундберг, Тьярнлунд и др., 2017).

2. Тяжесть заболевания и критерии минимального основного набора показателей: оценка MMT-8 <136/150, по крайней мере с двумя другими аномальными показателями основного набора (CSM) из следующих:

   • Общая оценка пациента по шкале VAS≥3 по шкале от 1 до 10 (Приложение 3).
   • Общий показатель ВАШ врача ≥3 по шкале от 1 до 10 (Приложение 4).
   • Общий балл внемышечной активности ≥2 см (Приложение 5).
   • Повышение хотя бы одного из мышечных ферментов (КК, АСТ, АЛТ, альдолазы, ЛДГ) >1,5 раза от верхней границы нормы (Приложение 6).
   • HAQ-DI≥0,25 (Приложение 7).

3. Активное заболевание по одному из следующих признаков:

   • Креатинкиназа ≥4×ВГН.
   • Активные высыпания при дерматомиозите с CDASI-активностью ≥6 (Приложение 8).
   • Данные МРТ об активном миозите в течение последних 6 мес.
   • Данные ЭМГ об активном миозите за последние 6 мес.
   • При биопсии мышц обнаружен активный миозит в течение последних 6 месяцев.

4. Положительный результат при скрининге или документально подтвержденном анамнезе на одно миозит-специфическое или миозит-ассоциированное аутоантитело из заранее определенного списка (Таблица 3), за исключением пациентов с СД, у которых нет необходимости иметь положительный тест на миозит-специфическое антитело.

   Таблица 3. Предварительно указанный список аутоантител

   Специфический для миозита: целевой антиген • Анти-ОРС: ..

   • Анти-Jo-1: гистидил-тРНК-синтетаза
   • Анти-HA/YRS: тирозил-тРНК-синтетаза
   • Anti-Zo: фенилаланил-тРНК-синтетаза.
   • Анти-EJ: глицил-тРНК-синтетаза
   • Анти-PL-7: треонил-тРНК-синтетаза
   • Анти-OJ: изолейцил-тРНК-синтетаза
   • Анти-KS: аспарагинил-тРНК-синтетаза.
   • Анти-PL-12: аланил-тРНК-синтетаза
   • Анти-Ми-2: деацетилазный комплекс, ремоделирующий нуклеосомы.
   • Анти-TIF1 гамма; Транскрипционный промежуточный фактор 1
   • Анти-MDA5: белок 5, связанный с дифференцировкой меланомы
   • Анти-SAE: небольшой убиквитиноподобный модификатор, активирующий фермент.
   • Анти-NXP2: белок 2 ядерного матрикса
   • Anti-SRP: частица распознавания сигнала
   • Анти-HMGCR: 3гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктаза.
5. Рефрактерное заболевание: пациенты с предшествующей неэффективностью (или непереносимостью) глюкокортикоидов и как минимум двух неглюкокортикоидных иммуносупрессивных терапий. Адекватное испытание лекарства определяется как минимум 12 недель терапии или непереносимости/нежелательной реакции, требующей прекращения лечения.

Диффузный кожный системный склероз

1. Классифицируется как системный склероз в соответствии с классификационными критериями ACR/EULAR 2013 года с общим баллом ≥9.

2. Клиническая картина заболевания следующая:

   • Классифицируется как диффузная кожная склеродермия.
   • 6 лет или меньше с момента появления первого признака или симптома, не связанного с Рейно.

   • Активное заболевание определяется как:

     • MRSS ≥16 с одним или несколькими из следующих симптомов в течение предшествующих 6 месяцев:

       • Увеличение MRSS ≥3 единиц.
       • Вовлечение 1 новой области тела с ≥2 единицами mRSS
       • 2 новые области тела с ≥1 единицей mRSS. ИЛИ

     • Прогрессирующая ИЗЛ, отвечающая всем следующим критериям:

       * Неадекватный ответ или непереносимость хотя бы одного лечения, включая циклофосфамид, метотрекстат, ММФ/микофеноловую кислоту, нинтеданиб, ритуксимаб или тоцилизумаб.

И одно из следующих:

• Доказательства прогрессирования на HRCT ИЛИ
• ФЖЕЛ<80% или DLCO<80% или признаки снижения ФЖЕЛ на 10% (абсолютное снижение)/снижение ФЖЕЛ на 5–9% и DLCO 15%

Нефрит, связанный с СКВ

1. Клинический диагноз СКВ соответствует классификационным критериям Европейской лиги борьбы с ревматизмом (EULAR)/Американской коллегии ревматологов (ACR) 2019 года.

2. Активный, подтвержденный биопсией пролиферативный ЛН класса III или IV в соответствии с пересмотренными критериями ISN/RPS (Krassanairawiwong, 2021: DOI: 10.1007/s11255-020-02732-3).

   • Допускаются перекрывающиеся мембранные изменения.

   • Биопсия должна быть проведена в течение 12 месяцев до скрининга или во время скрининга.

   • Кроме того, будут исключены следующие предметы:

     o Значительная хронизация определяется как: > 50% клубочков с глобальным склерозом.

     o 50% интерстициальный фиброз при биопсии почки

     o Индекс хроничности (CI) mNIH (CI) ≥5, пересмотренный в 2018 году Международным обществом нефрологов (ISN)/Обществом патологий почек (RPS).

3. Неадекватный ответ (белок в моче ≥1,5 г/24 часа – или эквивалентное значение при точечной иПЦР, но не >7 г/24 часа или эквивалентное значение при точечной иПЦР) после как минимум 6 месяцев лечения двумя или более традиционными методами лечения, включая, но не ограничены белимумабом, ингибитором кальциневрина, CYC, микофенолата мофетила/микофеноловой кислоты, обинутузумабом или ритуксимабом.
4. Активное заболевание после лечения терапией на основе CYC. ANCA-ассоциированный васкулит 1. Диагноз GPA или MPA в соответствии с классификационными критериями ACR/EULAR 2022 года.

2. Положительный результат сыворотки PR3-ANCA или MPO-ANCA при скрининге или документально подтвержденном анамнезе.

3. Активность/течение заболевания следующее:

• BVAS/WG ≥3 в течение предшествующих 60 дней (не включая признаки BVAS-WG «лихорадка» или «пурпура») (Приложение 9):

  • Субъекты, у которых не удалось достичь устойчивой ремиссии при применении глюкокортикоидов и циклофосфамида или ритуксимаба в течение как минимум 4 месяцев, ИЛИ
  • Непереносимость или противопоказание к альтернативным методам лечения ИЛИ

• Рефрактерное заболевание определяется как:

  • Субъекты с повторными (>2) рецидивами ААВ в анамнезе, несмотря на лечение иммунодепрессантами ИЛИ
  • Субъекты, которым требуются длительные и/или повторные курсы неприемлемых доз (по мнению исследователя) глюкокортикоидов для поддержания адекватного контроля.

Другие критерии включения Субъект должен подписать письменное соглашение ICF перед проведением каких-либо процедур скрининга.

1. Субъект должен быть старше 18 лет.
2. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 2.

3. Адекватная функция органа согласно таблице ниже.

   Гематология

   - Гемоглобин ≥8,5 г/дл без какой-либо трансфузионной поддержки a

   • Тромбоциты ≥100 000/мкл (без трансфузионной поддержки в течение 7 дней до лабораторного исследования).
   • Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥800/мкл (при определяемых циркулирующих B-клетках: >5 клеток/мл)
   • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) в пределах нормы (WNL)

   Печень – АСТ и АЛТ ≤1,5×верхняя граница нормы (ВГН)

   - Общий билирубин в пределах нормы (WNL); за исключением пациентов с врожденной билирубинемией, такой как синдром Жильбера (в этом случае требуется прямой билирубин ≤1,5×ВГН)

   Почки - Клиренс креатинина Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥45 мл/мин/1,73 м2 (измерено по уравнению креатинина CKD-EPI)

   Сердечная - фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 40%, подтвержденная ECHO/MUGA

   а Для субъектов, которые соответствуют критериям включения при скрининге, после скрининга разрешается переливание эритроцитов при необходимости для поддержания уровня гемоглобина ≥8,0 г/дл.

1. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге с использованием высокочувствительного сывороточного теста на беременность (β-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]) при скрининге и перед лимфодеплеционной химиотерапией.

2. Женщины детородного возраста, имеющие фертильного сексуального партнера-мужчину, должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции (процент неудач <1% в год при последовательном и правильном использовании), в частности, 2 формы контрацепции, одна из которых должна быть барьерным методом. , с момента подписания МКФ и до 1 года после инфузии KYV-101. Примеры высокоэффективных методов контрацепции включают:

   • Установлено использование гормональных методов контрацепции, связанных с подавлением овуляции (например, пероральных, внутрикожных, инъекционных, имплантированных, трансдермальных), при условии, что субъект или партнерша субъекта-мужчины планирует продолжать получать одно и то же лечение на протяжении всего исследования и применяет его. гормональную контрацепцию в течение адекватного периода времени для обеспечения эффективности.
   • Правильно установленная медьсодержащая внутриматочная спираль или внутриматочная гормонозамещающая система.
   • Мужская стерилизация при отсутствии сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии.
   • Женская стерилизация (двусторонняя перевязка маточных труб/двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя окклюзия маточных труб (при условии подтверждения окклюзии).
   • Сексуальное воздержание, определяемое как полное и постоянное воздержание от всех гетеросексуальных контактов (в том числе в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением), может устранить необходимость в контрацепции ТОЛЬКО в том случае, если это является предпочтительным и обычным образом жизни субъекта.
3. Субъекты мужского пола, если они не прошли хирургическую стерилизацию, должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции с момента подписания МКФ до 1 года после инфузии KYV-101.
4. Женщины и мужчины должны дать согласие не быть донорами яйцеклеток (яйцеклеток, ооцитов) или спермы соответственно с момента подписания МКФ в течение как минимум 1 года после получения инфузии KYV-101.

Критерий исключения

Критерии исключения, связанные с аутоиммунными заболеваниями

Идиопатическая воспалительная миопатия

1. а. Доказательства любого из следующего:

   • Тяжелое повреждение мышц по одному из следующих критериев:

     o Индекс глобального ущерба от миозита (MDI) ≥5.

     o Выраженная атрофия проксимальных мышц верхних или нижних конечностей на МРТ.

     o Выраженная атрофия проксимальных мышц верхних или нижних конечностей при клиническом обследовании.

     o Дома прикован к инвалидной коляске.

     o ММТ-8 ≤80.

   • MDA5-положительное быстро прогрессирующее заболевание (подходят субъекты со стабильным ИЗЛ, не нуждающиеся в дополнительном кислороде).
   • Признаки мышечного воспаления или миопатии, отличные от показаний, такие как миозит с включенными тельцами (IBM), рак-ассоциированный миозит (миозит диагностирован в течение 2 лет после рака), лекарственная миопатия, амилоидная миопатия, мышечная дистрофия, метаболические миопатии или миозит. в контексте значительного совпадения с другим системным аутоиммунным ревматологическим заболеванием (перекрывающийся миозит), за исключением синдрома Шегрена.
   • Пациенты с ИЗЛ, нуждающиеся в терапии O2 и/или ФЖЕЛ <45% от прогнозируемого.
   • Генерализованные, тяжелые скелетно-мышечные или нервно-мышечные заболевания, отличные от IIM, которые не позволяют врачу провести достаточную оценку состояния пациента.

   Диффузный кожный системный склероз 1.b. Субъект с любым из следующего:

   • Пациенты с ИЗЛ с любым из следующих признаков o Требующие терапии O2 и/или ФЖЕЛ <45% от прогнозируемого или DLCO <40% от прогнозируемого при скрининге

     • Признаки ЛАГ определяются как расчетное ПВСП или ≥45 мм рт. ст. или увеличение или дилатация правого предсердия или желудочка, если только последующий RHC не выявляет ЛАГ.
     • ЛАГ при катетеризации правых отделов сердца, требующая специфического лечения ЛАГ.
   • Активное кровотечение, связанное с эктазией антральных сосудов желудка (ГАЭ) в течение последних 6 месяцев.
   • Нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, требующие полного парентерального питания (ППП).
   • Почечный криз в течение 1 года до включения в исследование.
   • Тампонада перикарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
   • Активное инфицирование дигитальной язвы в течение 3 месяцев до включения в исследование.
   • Текущая гангрена пальца

   Нефрит, связанный с СКВ 1.c. Субъект с любым из следующего:

   • Признаки быстро прогрессирующего гломерулонефрита (определяемого как удвоение уровня креатинина в сыворотке крови в течение 3 месяцев до включения в исследование).

   • Тяжелая волчанка ЦНС в анамнезе или активная в настоящее время, включая церебрит, нарушение мозгового кровообращения (ЦВА) и судороги. Наличие активной психоневрологической волчанки по оценке невролога и ревматолога (во время скрининга или в течение скринингового периода).

   • Пациенты с объемной перегрузкой, которая неадекватно контролируется стабильной дозой диуретиков.

   АНЦА-ассоциированный васкулит 1.г. Субъект с любым из следующих острых проявлений ANCA-ассоциированного васкулита: • Альвеолярное кровотечение, требующее поддержки легочной вентиляции. • Нарушение дыхания

   • Поражение спинного мозга

   • Инсульт. Сокращения: ЦНС = центральная нервная система; CVA = нарушение мозгового кровообращения; DLCO = диффузионная способность легких по монооксиду углерода; ФЖЕЛ = форсированная жизненная емкость; ИЗЛ = интерстициальное заболевание легких; MDI = индекс поражения миозитом; МРТ = магнитно-резонансная томография; ЛАГ = легочная артериальная гипертензия; RHC = катетеризация правых отделов сердца; RSVP = систолическое давление в правом желудочке.

   Другие критерии исключения

1. Предварительное лечение клеточной иммунотерапией (например, CAR T) или продуктом генной терапии, направленным на любую мишень.
2. Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и серологический результат гепатита С, подтвержденный методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (кроме гепатита С, излеченного с помощью фармакотерапии); Субъекты с отрицательным HBsAg и положительным результатом на ядро ​​антител к гепатиту B (HBc) без обнаруживаемой ДНК будут допущены к участию в исследовании, но им потребуется регулярный мониторинг ДНК вируса гепатита B (HBV).
3. Положительная серология на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
4. Первичный иммунодефицит.
5. Другие аутоиммунные заболевания в анамнезе, помимо целевого заболевания, требующие иммуносупрессивной терапии.
6. В анамнезе инсульт, судороги, деменция, болезнь Паркинсона, нарушение координации движений, заболевания мозжечка, психоз, парез, афазия и любые другие неврологические расстройства, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск для субъекта.
7. Субъекты, у которых наблюдаются проявления целевого заболевания со стороны центральной нервной системы, т.е. идиопатическая воспалительная миопатия, диффузный кожный системный склероз, СКВ, ANCA-ассоциированный васкулит.

8. Нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца, включая:

   а. Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование (АКШ) в течение 6 месяцев до лейкафереза.

   б. Застойная сердечная недостаточность III или IV стадии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). в. В анамнезе клинически значимая сердечная аритмия (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени.

   д. В анамнезе тяжелая ишемическая или неишемическая кардиомиопатия. е. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45% по данным эхокардиограммы (ECHO) или мульти-гейтного сканирования (MUGA) (выполняется лейкаферез в течение 8 недель).

9. Предыдущие или сопутствующие злокачественные новообразования, за следующими исключениями:

   1. Адекватно обработанная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома (перед скринингом требуется адекватное заживление ран).
   2. Карцинома шейки матки или молочной железы in situ, пролеченная радикально и без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до скрининга.
   3. Первичное злокачественное новообразование, которое было полностью удалено или пролечено и находится в полной ремиссии в течение как минимум 5 лет до скрининга.

10. Серьезное и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, помешать процедурам или результатам исследования или поставить под угрозу соблюдение протокола, например:

    1. Активная, неконтролируемая вирусная, бактериальная или системная грибковая инфекция (включая лимфотропный вирус Т-клеток человека [HTLV], полиомавирус человека 2 типа [вирус JC] или сифилис); или недавняя история повторных инфекций.
    2. Потребность в дополнительном кислороде для поддержания насыщения кислородом.
    3. Клинические признаки деменции или изменения психического статуса.
    4. Тромбоэмболическое событие в течение 6 месяцев до включения в исследование
11. Продолжающаяся токсичность от предыдущей терапии, которая не разрешилась до исходного уровня или до степени 1 или ниже, за исключением алопеции, усталости, тошноты и запоров.
12. Масштабное хирургическое вмешательство запланировано в течение 4 недель до лейкафереза ​​или запланировано в течение 4 недель после введения KYV-101. Если операция запланирована через 4 недели после введения KYV-101, обсудите это с исследователем-спонсором.
13. Противопоказания или опасная для жизни аллергия, гиперчувствительность или непереносимость KYV-101 или его вспомогательных веществ, включая диметилсульфоксид; или циклофосфамиду, или флударабину, или тоцилизумабу.
14. Беременные или кормящие грудью; или планирует забеременеть, кормить грудью или родить ребенка в течение 1 года после получения инфузии KYV-101.