MSIおよび/またはdMMR転移がん患者におけるモナリズマブとMEDI5752 (MONAMI)

包含基準:

包含基準:

1. 署名と日付が記入された患者のインフォームドコンセントフォーム（ICF）、およびすべての研究手順に従う意欲と研究期間中の利用可能性、
2. 年齢 18 歳以上、
3. 体重 > 35 kg、
4. 東部協力腫瘍学グループのパフォーマンス ステータスが 0 または 1、
5. 平均余命≧12週間、
6. 組織学的に癌腫が確認され、

7. dMMR および/または MSI 腫瘍の状態は以下によって定義されます。

   • 4 つの抗体 (抗 MLH1、抗 MSH2、抗 MSH6、および抗 PMS2) による免疫組織化学を使用した MMR タンパク質発現の喪失、
   • および/または標準パネルを使用したポリメラーゼ連鎖反応による 2 つ以上の不安定マーカー;ペンタプレックスパネルに 2 つの不安定なマーカーがある場合、免疫組織化学による dMMR 状態の確認、または腫瘍 PCR 検査と正常組織との比較を行う必要があります。
8. 完全な外科的切除には適さない進行性または転移性疾患が証明されている、

9. 転移性疾患に対する以前の治療：以下の患者を除き、以前の治療中またはその後に進行があり、満足のいく代替治療の選択肢がない患者が対象となります。

   • MSI/dMMRの結腸直腸がんまたは食道胃がんを患っており、転移性疾患に対する事前の治療を受けていなくても研究登録の資格がある。
   • 進行性または再発性の子宮内膜癌を患っており、いかなる状況においてもプラチナ含有療法による以前の治療中または治療後に疾患の進行があり、治癒手術や放射線治療の候補者ではない場合に研究登録の資格がある。
   • 切除不能または転移性の小腸がんまたは胆管がんを患っており、少なくとも1つの以前の治療中または治療後に疾患の進行が見られる場合に研究登録の資格がある
10. RECIST v1.1 に準拠した CT スキャンまたは磁気共鳴画像法 (MRI) によって評価された少なくとも 1 つの測定可能な病変、および反復放射線学的評価の実行可能性。 測定可能な疾患の唯一の部位として以前に照射された領域に病変がある参加者は、病変が明らかな進行を示し、正確に測定できる場合に限り、登録が許可されます。
11. 探索的トランスレーショナル研究のための代表的な腫瘍標本の入手可能性。原発または転移部位からの腫瘍組織標本（ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）組織ブロックまたは未染色の腫瘍組織切片（正帯電スライド30枚以上））を中央検査機関に提出する必要があります。
12. ベースライン補正後の QT 間隔 < 470 ミリ秒

13. 治験治療開始前14日以内に得られた、以下の臨床検査結果によって定義される適切な血液機能および末端臓器機能：

    • 血液学的状態:

      • 白血球 > 2000/μL;
      • 好中球 > 1500/μL;
      • 血小板 > 100,000/μL;
      • ヘモグロビン > 9.0 g/dL;
    • 適切な腎機能:

    血清クレアチニンレベル < 150 µM および計算クレアチニンクリアランス (Cockcroft-Gault) ≥ 45 mL/分、

    - 適切な肝機能:

    • 血清ビリルビン≤ 1.5 x 正常上限（ULN）、または総ビリルビンレベルが 1.5 x ULN を超える参加者の場合は直接ビリルビン ≤ ULN。
    • アルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 3 x ULN;
    • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 3.0 x ULN;
    • アスパルテームアミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 3.0 x ULN;
    • プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）および部分PT（PTT）≤ 1.5 x ULN。ただし、参加者が抗凝固療法を受けており、INRが安定しており、所望の抗凝固レベルの推奨範囲内である場合を除きます。

14. 妊娠の可能性のある女性:

    - スクリーニング時、治験薬の各投与前、および最後の治療から140日後までのフォローアップ来院時に妊娠検査が陰性でなければなりません。

    • 不妊手術を受けていない男性パートナーと性行為を行う場合は、スクリーニングから MEDI5752 とモナリズマブの最終投与後 140 日まで、少なくとも 1 つの非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。
    • 妊娠の可能性のある女性被験者の不妊手術を受けていない男性パートナーは、スクリーニングから MEDI5752 の最終投与後 140 日後まで、男性用コンドームと殺精子剤を使用することが強く推奨されます (注: 男性用コンドームは唯一の避妊方法としては信頼できません)。
    • 妊娠の可能性のある女性の定義については、付録 18.1: 妊娠の可能性のある女性の定義を参照してください。
15. 女性被験者は授乳してはならず、スクリーニングからMEDI5752とモナリズマブの最終投与後140日までは、卵子を提供したり、自身の使用のために採取したりしてはなりません。
16. 妊娠の可能性のある女性パートナーと性行為を行っている未滅菌の男性被験者は、スクリーニングからMEDI5752とモナリズマブの最終投与後140日まで、殺精子剤を含むコンドームを使用しなければなりません（注：男性用コンドームは唯一の避妊方法としては信頼できません）。 男性被験者の女性パートナーも、この期間を通じて少なくとも 1 つの非常に効果的な避妊方法を使用することが強く推奨されます。 さらに、男性被験者は、研究期間中およびMEDI5752とモナリズマブの最後の投与後140日間は、子供の父親になることや精子の提供を控えなければなりません。
17. 国民医療制度への登録（AME は許可されません）。

除外基準:

除外基準:

1. 活動性脳転移または既知の軟髄膜転移。
2. 以前の化学療法に関連する毒性の持続 グレード > 1 (NCI CTCAE v5.0; グレード 2 の可能性がある脱毛症、疲労、または末梢感覚神経障害を除く)、
3. 計画外の抗腫瘍療法の併用（例： 化学療法、分子標的療法、放射線療法、免疫療法）、
4. -治験治療開始前4週間以内に大規模な外科手術を受けている、
5. 3 種類以上の化学療法を受けている、
6. -抗PD1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4抗体、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬剤による以前の治療を含む。抗腫瘍ワクチンまたは他の免疫刺激性抗腫瘍剤、
7. -治験治療前の過去21日以内に治験薬の投与を受けている患者、
8. 地理的、社会的、または精神的な理由により、研究の医学的追跡調査に参加することができない、
9. 活動性の自己免疫疾患、既知の自己免疫疾患、または自己免疫疾患の疑いがある患者。 登録可能：I型糖尿病、ホルモン補充を必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、脱毛症など）、または外部誘因がなければ再発が予想されない状態の患者。
10. 間質性肺疾患または肺炎の病歴、

11. -治療開始前14日以内にコルチコステロイド（プレドニゾン1日当たり10mg以上相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする症状のある患者。

    活動性の自己免疫疾患がない場合に許可される治療: 吸入または局所ステロイド、および副腎置換ステロイドの用量が 1 日当たりのプレドニゾン換算量 > 10 mg のプレドニゾン。

12. 以下を除く、過去 3 年以内に進行中の悪性腫瘍の既往歴がある。

    • 明らかに治癒している局所治癒可能ながん（例: 扁平上皮皮膚がん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内がん）、
    • リンチ症候群関連癌が1年以上完全寛解している。

13. 以下の感染症の証拠:

    • 結核（TB）を含む活動性感染症（病歴、身体検査、X線検査所見を含む臨床評価と地域の慣行に沿った結核検査）、
    • またはヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV-1 または HIV-2 抗体陽性)、

    • または活動性または制御されていないB型肝炎（HBV）またはC型肝炎（HCV）。 参加者は次の場合に資格があります。

      • PCRによる検出不能なC型肝炎RNAとして定義されるC型肝炎ウイルス量を自然発生的に、または以前の抗C型肝炎治療の成功に応じて制御している、
      • HBV ワクチン接種を受けているが、抗 HBs 陽性のみで肝炎の臨床徴候がない。
      • HBs抗原および抗HBc+（すなわち、感染後にHBVを除去した人）であり、以下の条件i〜iiiを満たす：
      • HBs抗原陽性で慢性HBV感染症（6か月以上持続）を有しており、以下の条件i～iiiを満たす：

    HBV DNA ウイルス量 <100 IU/mL トランスアミナーゼ値が正常であるか、肝転移がある場合は異常なトランスアミナーゼがあり、AST/ALT <3 × ULN の結果があり、これは HBV 感染に起因しない 次の場合には抗ウイルス治療を開始または維持する研究者によると臨床的に適応されています。

    - または活動性 A 型肝炎 (スクリーニング検査についてはセクション 5.7 を参照)

14. 以前の同種骨髄移植または以前の固形臓器移植、
15. 進行中または活動性の感染症、何らかの病因による心筋症、症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会のクラス>2で定義）、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心筋梗塞の既往歴などを含むがこれらに限定されない制御不能な併発疾患過去12か月、不整脈、ILD、下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況、AEを引き起こすリスクの大幅な増加、または書面によるインフォームドコンセントを与える被験者の能力の低下、
16. 研究者の意見において、治験製品の評価または被験者の安全性または研究結果の解釈を妨げるであろうあらゆる状態
17. 研究薬剤の成分または賦形剤に対する既知のアレルギー/過敏症、
18. 治療中にこのワクチンの必要性がわかっている治験治療開始予定日から30日以内に（弱毒化）生ワクチンを投与する、
19. 妊娠中または授乳中の女性患者、またはスクリーニングからモナリズマブおよびMEDI5752の最後の投与後140日まで効果的な避妊を採用する意思のない生殖能力のある男性または女性の患者
20. 保護または後見を受けている患者。