Monalizumab a MEDI5752 u pacientů s metastatickým karcinomem MSI a/nebo dMMR (MONAMI)

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení :

1. Podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu pacienta (ICF) a ochota dodržovat všechny postupy studie a dostupnost po dobu trvání studie,
2. věk ≥ 18 let,
3. tělesná hmotnost > 35 kg,
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1,
5. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů,
6. Histologicky potvrzený karcinom,

7. Stav nádoru dMMR a/nebo MSI definovaný:

   • Ztráta exprese proteinu MMR pomocí imunohistochemie se čtyřmi protilátkami (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 a anti-PMS2),
   • a/nebo ≥ dva nestabilní markery polymerázovou řetězovou reakcí za použití standardních panelů; v případě dvou nestabilních markerů v panelu pentaplexu je nutné předložit potvrzení stavu dMMR imunohistochemicky nebo srovnání testu PCR tumoru s normální tkání.
8. Zdokumentované pokročilé nebo metastatické onemocnění není vhodné pro kompletní chirurgickou resekci,

9. Předchozí léčba metastatického onemocnění: pacienti jsou způsobilí, pokud po předchozí léčbě nebo po ní progredovali a nemají žádné uspokojivé alternativní možnosti léčby, s výjimkou pacientů:

   • s MSI/dMMR kolorektálním karcinomem nebo karcinomem jícnu, kteří jsou způsobilí pro zařazení do studie, i když předtím nebyli léčeni pro metastatické onemocnění,
   • s pokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria, kteří jsou způsobilí k zařazení do studie, pokud u nich došlo k progresi onemocnění nebo po předchozí léčbě terapií obsahující platinu v jakémkoli prostředí a kteří nejsou kandidáty na kurativní operaci nebo ozařování
   • s neresekovatelným nebo metastatickým karcinomem tenkého střeva nebo žlučových cest, kteří jsou způsobilí pro zařazení do studie, pokud u nich došlo k progresi onemocnění nebo po alespoň jedné předchozí léčbě
10. Alespoň jedna měřitelná léze hodnocená pomocí CT skenování nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) podle RECIST v1.1 a proveditelnost opakovaných radiologických hodnocení. Účastníci s lézemi v dříve ozářeném poli jako jediným místem měřitelného onemocnění se budou moci zapsat za předpokladu, že léze prokázaly jasnou progresi a lze je přesně změřit,
11. Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru pro explorativní translační výzkum; vzorky nádorové tkáně, tkáňový blok fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu (FFPE) nebo nebarvené řezy nádorové tkáně (minimálně 30 pozitivně nabitých sklíček) z primárního nebo metastatického místa musí být předloženy do centrální laboratoře,
12. Interval QT korigovaný na základní linii < 470 ms

13. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

    • Hematologický stav:

      • Bílé krvinky > 2000/ul;
      • Neutrofily > 1500/ul;
      • Krevní destičky > 100 000/ul;
      • Hemoglobin > 9,0 g/dl;
    • Přiměřená funkce ledvin:

    Hladina kreatininu v séru < 150 µM a vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min,

    - Přiměřená funkce jater:

    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní normální hranice (ULN) nebo přímý bilirubin ≤ ULN u účastníků s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN;
    • alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x ULN;
    • alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
    • aspartamaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 x ULN;
    • Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud účastníci nedostávají antikoagulační léčbu a jejich INR je stabilní a v rozmezí doporučeném pro požadovanou úroveň antikoagulace,

14. Ženy ve fertilním věku:

    - Musí mít negativní těhotenský test při screeningu, před každým podáním hodnoceného přípravku a při každé následné návštěvě do 140 dnů po poslední léčbě;

    • Pokud je sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce od screeningu do 140 dnů po poslední dávce MEDI5752 a monalizumabu;
    • DŮRAZNĚ SE DOPORUČUJE, ABY nesterilizovaní mužští partneři žen ve fertilním věku používali mužský kondom plus spermicid od screeningu do 140 dnů po poslední dávce MEDI5752 (Poznámka: Mužské kondomy nejsou spolehlivé jako jediná metoda antikoncepce)
    • Definice žen ve fertilním věku naleznete v PŘÍLOZE 18.1: Definice žen ve fertilním věku.
15. Ženy nesmějí kojit a nesmí darovat nebo získat pro vlastní potřebu vajíčka od screeningu do 140 dnů po poslední dávce MEDI5752 a monalizumabu
16. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 140 dnů po poslední dávce MEDI5752 a monalizumabu používat kondom se spermicidem (Poznámka: Mužské kondomy nejsou spolehlivé jako jediná metoda antikoncepce). DŮRAZNĚ SE DOPORUČUJE, ABY partnerky mužského subjektu po toto období také používaly alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce. Kromě toho se subjekty mužského pohlaví musí během studie a po dobu 140 dnů po poslední dávce MEDI5752 a monalizumabu zdržet otcovství dítěte nebo darování spermatu.
17. Registrace v národním systému zdravotní péče (AME nejsou povoleny).

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní mozkové metastázy nebo známé leptomeningeální metastázy.
2. Přetrvávání toxicit souvisejících s předchozími chemoterapiemi stupně > 1 (NCI CTCAE v5.0; kromě alopecie, únavy nebo periferní senzorické neuropatie, které mohou být stupně 2),
3. Souběžná neplánovaná protinádorová léčba (např. chemoterapie, molekulárně cílená terapie, radioterapie, imunoterapie),
4. velký chirurgický výkon do 4 týdnů před zahájením studijní léčby,
5. Více než 3 předchozí linie chemoterapie,
6. Předchozí léčba protilátkou anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body, včetně předchozí terapie protinádorové vakcíny nebo jiné imunostimulační protinádorové látky,
7. Pacienti užívající jakýkoli hodnocený lék během předchozích 21 dnů před studijní léčbou,
8. nemožnost podrobit se lékařskému sledování studie z geografických, sociálních nebo psychických důvodů,
9. Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Mohou být zařazeni: pacienti s diabetes mellitus I. typu, hypotyreózou vyžadující hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče,
10. Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze,

11. Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před zahájením léčby.

    Léčba povolená v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění: Inhalační nebo topické steroidy a dávky steroidů pro náhradu nadledvinek > 10 mg denně ekvivalentu prednisonu.,

12. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou:

    • Lokálně vyléčitelné rakoviny, které byly zjevně vyléčeny (např. spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu),
    • rakovina související s Lynchovým syndromem v kompletní remisi po dobu > 1 roku;

13. Důkazy následujících infekcí:

    • Aktivní infekce včetně tuberkulózy (TBC) (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí),
    • nebo virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní na protilátky HIV-1 nebo HIV-2),

    • nebo aktivní nebo nekontrolovaná hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV). Účastníci jsou způsobilí, pokud:

      • Mít kontrolovanou virovou nálož hepatitidy C definovanou jako nedetekovatelnou RNA hepatitidy C pomocí PCR buď spontánně, nebo jako odpověď na úspěšnou předchozí léčbu proti hepatitidě C,
      • byli očkováni proti HBV pouze s pozitivitou anti-HBs a bez klinických známek hepatitidy,
      • Jsou HBsAg- a anti-HBc+ (tj. ti, kteří po infekci vyléčili HBV) a splňují podmínky i-iii níže:
      • Jsou HBsAg+ s chronickou infekcí HBV (trvající 6 měsíců nebo déle) a splňují podmínky i-iii níže:

    Virová zátěž HBV DNA <100 IU/ml Mít normální hodnoty transamináz, nebo, jsou-li přítomny jaterní metastázy, abnormální transaminázy s výsledkem AST/ALT <3 × ULN, které nelze přičíst infekci HBV Zahájit nebo udržovat antivirovou léčbu, pokud klinicky indikováno dle zkoušejícího.

    - nebo aktivní hepatitida A (screeningové testy viz bod 5.7)

14. Před alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů,
15. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, kardiomyopatie jakékoli etiologie, symptomatické městnavé srdeční selhání (jak je definováno třídou New York Heart Association > 2), nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu v anamnéze posledních 12 měsíců, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas,
16. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení hodnoceného přípravku nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie
17. Známá alergie/přecitlivělost na jakoukoli složku nebo pomocnou látku studijních látek,
18. Podání (oslabené) živé vakcíny do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie se známou potřebou této vakcíny během léčby,
19. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 140 dnů po poslední dávce Monalizumabu a MEDI5752
20. Pacient v opatrovnictví nebo opatrovnictví.