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Monalizumab und MEDI5752 bei Patienten mit MSI- und/oder dMMR-metastasiertem Krebs (MONAMI)

28. November 2023 aktualisiert von: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

MSI ist ein molekularer Indikator für die Reparatur defekter DNA-Mismatches (dMMR). Der MSI/dMMR-Status wird bei allen Tumorarten beobachtet, insbesondere bei 5 % der metastasierten kolorektalen Karzinome (mCRC), 25 % der fortgeschrittenen Endometriumkarzinome und 8 % der metastasierten Magenkarzinome.

MSI/dMMR-Krebsarten sind stark immunogen. MSI/dMMR-Tumoren zeichnen sich durch eine hohe Tumormutationslast mit stark immunogenen Neoantigenen aus. Diese Tumoren gehen mit einer Hochregulierung der Immun-Checkpoints (PD1, PDL1, CTLA4 usw.) einher, die MSI-Krebszellen vor ihrer feindlichen Immun-Mikroumgebung schützt, die durch eine starke Infiltration aktivierter zytotoxischer T-CD8+- und NK-Lymphozyten gekennzeichnet ist. Folglich reagieren MSI/dMMR-Krebserkrankungen unabhängig von der Tumorlokalisation hochempfindlich auf ICIs. Der MSI/dMMR-Status ist unabhängig vom Tumortyp ein prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit einer Immuntherapie. Anschließend wurde in mehreren Phase-II- und Phase-III-Studien die Wirksamkeit der Immuntherapie als Erstbehandlung für Patienten mit Chemotherapie-naivem MSI/dMMR-mCRC und Magenkrebs nachgewiesen. Die Phase-III-Studie KEYNOTE-177 zur Evaluierung der Erstlinienbehandlung von Pembrolizumab bei Patienten mit MSI/dMMR mCRC zeigte seine Überlegenheit gegenüber der Erstlinien-Chemotherapie und führte zu einer deutlichen Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Bei der abschließenden Analyse betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit 44,5 Monate. Das mediane PFS betrug 16,5 gegenüber 8,2 Monaten (HR = 0,59; 95 %-KI 0,45–0,79). Das Hazard Ratio begünstigte Pembrolizumab gegenüber Chemotherapie mit einem Trend zur Verringerung des Sterberisikos (HR 0,74; 95 %-KI 0,53–1,03; P=0,0359), trotz einer effektiven Crossover-Rate von 60 %. Pembrolizumab wurde von der FDA und der EMA für Patienten mit neu diagnostiziertem MSI/dMMR-mCRC zugelassen und ist nun der Behandlungsstandard für diese Population. Die Phase-III-Studie CHECKMATE-649 zeigt außerdem, dass die Kombination von Immuntherapie und zytotoxischer Chemotherapie der neue Behandlungsstandard für Patienten mit neu diagnostiziertem metastasiertem Speiseröhrenkrebs ist. Wichtig ist, dass die Ergebnisse des CHECKMATE-649 für die Untergruppe der MSI/dMMR-Magenkrebspatienten (N = 44) hervorragend sind. Tatsächlich betrug die unstratifizierte Hazard-Ratio für OS mit Nivolumab plus Chemotherapie im Vergleich zu Chemotherapie allein 0,33 (95 %-KI 0,12–0,87). für Patienten mit MSI/dMMR-Tumoren. Alles in allem sind ICIs der Standard in der Erstbehandlung von Patienten mit mCRC oder metastasiertem Speiseröhrenkrebs. Darüber hinaus deuten mehrere Phase-II-Studien darauf hin, dass ICI-Kombinationen die primäre Resistenz gegen eine Anti-PD1-Monotherapie überwinden könnten. Diese Daten rechtfertigen die Entwicklung bispezifischer monoklonaler Antikörper, die sowohl auf PD1 als auch auf CTLA4 abzielen, wie z. B. MEDI5752. MEDI5752 wurde auf der Grundlage der Beobachtung entwickelt, dass die Expression von PD-1/CTLA-4 auf tumorresidenten T-Zellen im Vergleich zu peripheren T-Zellen höher ist. Präklinische Daten zeigen, dass MEDI5752 PD-1 vollständig unterdrückt und CTLA-4 bevorzugt im Tumor gegenüber der Peripherie hemmt, was die CTLA-4-abhängige periphere Toxizität von der Antitumoraktivität entkoppeln soll. Natürliche Killerzellen sind für die Funktion des angeborenen Immunsystems von wesentlicher Bedeutung spielen eine wichtige Rolle bei der angeborenen Antitumorimmunität. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die NKG2A/HLA-E-Achse in Kombination mit anderen ICIs gezielt angegriffen wird, um Tumore für die ICI-Therapie zu sensibilisieren. NKG2A erkennt das nichtklassische HLA-Klasse-I-Molekül HLA-E. Der NKG2A-Rezeptor findet sich auf peripheren NK-Zellen und Untergruppen von T-Zellen bei Krebspatienten. Es kommt auch in tumorinfiltrierenden NK- und zytotoxischen T-Zellen vor. Wichtig ist, dass NK-Zellen und die NKG2A/HLA-E-Achse eine entscheidende Rolle bei MSI/dMMR-Tumoren spielen. Daher scheint eine kombinierte Blockade nicht-redundanter Checkpoint-Signalwege zur Freisetzung von NK- und T-Zellen besonders vielversprechend für MSI/dMMR-Neoplasien. Monalizumab bindet und blockiert spezifisch den inhibitorischen Rezeptor NKG2A. Monalizumab wurde in Kombination mit Ibrutinib (bei chronischer lymphatischer Leukämie), Cetuximab +/- Durvalumab (bei Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses und bei soliden Tumoren) und Durvalumab +/- FOLFOX (bei soliden Tumoren) untersucht. Bei der ersten Dosissteigerung von Monalizumab plus Durvalumab beim Menschen zeigte sich ein beherrschbares Toxizitätsprofil.

Zusammengenommen liefern diese Daten eine starke Begründung für die Kombination eines Inhibitors der NKG2A/HLA-E-Achse mit einem bispezifischen monoklonalen Antikörper, der sowohl auf PD1 als auch CTLA4 abzielt, bei Patienten mit metastasiertem MSI/dMMR-Krebs.

Studienübersicht

Status

Noch keine Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

MONAMI ist eine multizentrische (4 französische Krankenhäuser) einarmige Phase-II-Studie nach dem Design von A'Hern mit einem Sicherheitseinstieg. Um das Hauptziel und den primären Endpunkt zu erreichen, werden die Tumormessungen mittels CT-Scan (bevorzugte Option) oder MRT zu Studienbeginn, 6 Wochen, 12 Wochen, 18 Wochen und 24 Wochen durchgeführt. Für alle Untersuchungen der Tumorbildgebung muss die gleiche Art der Bildgebung (CT oder MRT) durchgeführt werden, die zu Studienbeginn verwendet wurde.

Die Studie enthält eine Sicherheitseinführung (N = 9), in der die Sicherheit und Verträglichkeit von Monalizumab plus MEDI5752 nach dem zweiten Zyklus (den ersten 42 Behandlungstagen) bewertet wird.

Das Data Safety Monitoring Board (DSMB) wertet die Sicherheitsdaten in vorab festgelegten Abständen (alle 4 Wochen und am Ende der Sicherheitseinführung) und bei Bedarf an weiteren Punkten während der Durchführung der Sicherheitseinführung aus. Die Beurteilung der Verträglichkeit basiert auf dem Auftreten dosislimitierender Toxizitäten. Weitere Patienten werden auf der Grundlage von Bewertungen der Sicherheitsdaten durch das DSMB während der Sicherheitseinführung aufgenommen. Die Registrierung wird nach der Aufnahme des ersten Patienten in die Sicherheitseinführung bis zum Ende des DLT-Zeitraums und bis a Es kann eine Diskussion mit dem DSMB stattfinden. Nach jeweils 3 neu eingeschlossenen Patienten in der Sicherheitseinführung bis zum Ende der DLT-Periode des zuletzt eingeschlossenen Patienten und bis eine Diskussion mit dem DSMB stattfinden kann. Wenn in diesem Zeitraum bei 3 Patienten dosislimitierende Toxizitäten auftreten, kann eine Diskussion mit dem DSMB stattfinden, und nach Einbeziehung aller Patienten in die Sicherheitseinführung, bis zum Ende der DLT-Periode des letzten Patienten und bis zu einer Diskussion mit dem DSMB kann es zu einer Genehmigung zur Einleitung des zweiten Teils der Phase-II-Studie kommen.

Die Patienten werden alle 3 Wochen mit 750 mg Monalizumab und 750 mg MEDI5752 intravenös über 32 Infusionen behandelt (oder weniger im Falle einer RECIST-Krankheitsprogression oder einer limitierenden Toxizität, je nachdem, was zuerst eintritt).

Monalizumab wird von AstraZeneca als lyophilisiertes Produkt für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung geliefert. MEDI5752 wird von AstraZeneca als lyophilisiertes Produkt für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung geliefert

Aufgrund der Möglichkeit eines anfänglichen Anstiegs der Tumorlast, der durch die Infiltration von Immunzellen im Rahmen einer T-Zell-Antwort (als „Pseudoprogression“ bezeichnet) bei Krebsimmuntherapie verursacht wird, ist eine radiologische Progression gemäß RECIST v1.1 möglicherweise kein Hinweis auf eine echte Erkrankung Fortschreiten. Während der Studie können Teilnehmer, die die Kriterien für eine Krankheitsprogression gemäß RECIST v1.1 erfüllen (unbestätigte Krankheitsprogression gemäß iRECIST-Kriterien: iuPD) und Hinweise auf einen klinischen Nutzen vorweisen, die Studienbehandlung nach Ermessen des Prüfarztes fortsetzen, vorausgesetzt, dass die Teilnehmer alle folgenden Kriterien erfüllen :

  • Fehlen klinisch wichtiger Symptome und Anzeichen (einschließlich einer Verschlechterung der Laborwerte), die auf ein Fortschreiten der Krankheit hinweisen
  • Vom Prüfer beurteilter potenzieller klinischer Nutzen für den Teilnehmer
  • Der Teilnehmer verträgt die Studienmedikamente
  • Kein Rückgang des ECOG-Leistungsstatus
  • Fehlen eines schnellen Fortschreitens der Krankheit oder eines fortschreitenden Tumors an kritischen anatomischen Stellen (z. B. Kompression des Rückenmarks), die einen dringenden alternativen medizinischen Eingriff erfordern. Bei Teilnehmern, die eine Behandlung über das Fortschreiten hinaus erhalten, sollte innerhalb von 6 Wochen nach dem ersten Fortschreiten eine zusätzliche radiologische Untersuchung/Scan durchgeführt werden, um festzustellen, ob Es kam zu einer Stabilisierung oder Abnahme der Tumorgröße oder zu einer anhaltenden Parkinson-Krankheit (bestätigte Krankheitsprogression gemäß iRECIST-Kriterien; icPD). Die Studienbehandlung sollte dauerhaft abgebrochen werden, sobald eine weitere Progression dokumentiert ist.

Sicherheits-Einleitungskohorte: 9 Phase-II-Studie: 29 Gesamt: maximal 43 Patienten

  • 38 auswertbare Patienten
  • Bei Bedarf können die Einschlüsse fortgesetzt werden, um die erforderliche Anzahl auswertbarer Patienten innerhalb der Grenze von 5 zusätzlichen Teilnehmern zu erreichen

Dauer des Einschreibezeitraums (einschließlich Sicherheits-Einführungskohorte mit Unterbrechung der Aufnahme nach den ersten 9 Teilnehmern): 2 Jahre

Die Dauer der Teilnahme der Teilnehmer, davon:

  • Maximaler Zeitraum zwischen Screening und Behandlungsbeginn: 21 Tage
  • Behandlungsdauer: maximal 2 Jahre
  • Dauer der Nachbeobachtungszeit: 3 Jahre ab Aufnahme in die Studie. Gesamtstudiendauer: 5 Jahre und 21 Tage

Patienten, die in die Sicherheitseinführung einbezogen werden, werden als Teil der Gesamtpopulation der Phase-II-Studie analysiert

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

43

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

      • Paris, Frankreich, 75012
        • Department of medical oncology - Saint-Antoine Hospital
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien :

  1. Unterzeichnetes und datiertes Patienten-Einwilligungsformular (ICF) und Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienabläufe und Verfügbarkeit für die Studiendauer,
  2. Alter ≥ 18 Jahre,
  3. Körpergewicht > 35 kg,
  4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1,
  5. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen,
  6. Histologisch bestätigtes Karzinom,
  7. dMMR- und/oder MSI-Tumorstatus definiert durch:

    • Verlust der MMR-Proteinexpression mittels Immunhistochemie mit vier Antikörpern (Anti-MLH1, Anti-MSH2, Anti-MSH6 und Anti-PMS2),
    • und/oder ≥ zwei instabile Marker durch Polymerase-Kettenreaktion unter Verwendung von Standardpanels; Bei zwei instabilen Markern im Pentaplex-Panel muss eine Bestätigung des dMMR-Status durch Immunhistochemie oder ein Vergleich des Tumor-PCR-Tests mit entsprechendem Normalgewebe vorgelegt werden.
  8. Dokumentierte fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die für eine vollständige chirurgische Resektion nicht geeignet ist,
  9. Vorherige Behandlung bei metastasierender Erkrankung: Anspruchsberechtigt sind Patienten, die unter oder nach einer vorherigen Behandlung Fortschritte gemacht haben und keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten haben, mit Ausnahme von Patienten:

    • mit MSI/dMMR-Kolorektal- oder Speiseröhrenkrebs, die für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen, auch wenn sie zuvor keine Behandlung wegen metastasierender Erkrankung erhalten haben,
    • mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom, die zur Studieneinschreibung berechtigt sind, wenn bei ihnen eine Krankheitsprogression während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einer platinhaltigen Therapie in irgendeinem Umfeld auftritt und die nicht für eine kurative Operation oder Bestrahlung in Frage kommen
    • mit inoperablem oder metastasiertem Dünndarm- oder Gallenkrebs, die für die Studieneinschreibung in Frage kommen, wenn bei ihnen während oder nach mindestens einer vorherigen Therapie eine Krankheitsprogression auftritt
  10. Mindestens eine messbare Läsion, beurteilt durch CT-Scan oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß RECIST v1.1 und Durchführbarkeit wiederholter radiologischer Untersuchungen. Teilnehmer mit Läsionen in einem zuvor bestrahlten Feld als einzigem Ort der messbaren Krankheit dürfen sich anmelden, sofern die Läsion(en) ein deutliches Fortschreiten gezeigt haben und genau gemessen werden können.
  11. Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe für explorative translationale Forschung; Tumorgewebeproben, entweder formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke oder ungefärbte Tumorgewebeschnitte (mindestens 30 positiv geladene Objektträger) von der Primär- oder Metastasenstelle, müssen an das Zentrallabor übermittelt werden.
  12. Basislinienkorrigiertes QT-Intervall < 470 ms
  13. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ermittelt wurden:

    • Hämatologischer Status:

      • Weiße Blutkörperchen > 2000/µL;
      • Neutrophile > 1500/µL;
      • Thrombozyten > 100.000/µL;
      • Hämoglobin > 9,0 g/dl;
    • Ausreichende Nierenfunktion:

    Serumkreatininspiegel < 150 µM und berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/Minute,

    - Ausreichende Leberfunktion:

    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x oberer Normalwert (ULN) oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN;
    • Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x ULN;
    • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
    • Aspartam-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN;
    • Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) und partielles PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, die Teilnehmer erhalten eine Antikoagulationstherapie und ihr INR ist stabil und liegt im empfohlenen Bereich für das gewünschte Maß an Antikoagulation.
  14. Frauen im gebärfähigen Alter:

    - Beim Screening muss vor jeder Verabreichung des Prüfpräparats ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und bei jedem Nachuntersuchungsbesuch bis 140 Tage nach der letzten Behandlung;

    • Wenn Sie mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen Sie vom Screening bis 140 Tage nach der letzten Dosis von MEDI5752 und Monalizumab mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden;
    • Es wird dringend empfohlen, dass nicht sterilisierte männliche Partner weiblicher Probanden im gebärfähigen Alter vom Screening bis 140 Tage nach der letzten Dosis von MEDI5752 ein männliches Kondom plus Spermizid verwenden (Hinweis: Kondome für Männer sind als alleinige Verhütungsmethode nicht zuverlässig).
    • Definitionen von Frauen im gebärfähigen Alter finden Sie in ANHANG 18.1: Definition von Frauen im gebärfähigen Alter
  15. Weibliche Probanden dürfen nicht stillen und dürfen bis 140 Tage nach der letzten Dosis von MEDI5752 und Monalizumab keine Eizellen aus dem Screening spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen
  16. Nicht sterilisierte männliche Probanden, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 140 Tage nach der letzten Dosis von MEDI5752 und Monalizumab ein Kondom mit Spermizid verwenden (Hinweis: Kondome für Männer sind als alleinige Verhütungsmethode nicht zuverlässig). Es wird dringend empfohlen, dass die Partnerinnen eines männlichen Probanden während dieser Zeit ebenfalls mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Darüber hinaus müssen männliche Probanden während der Studie und 140 Tage nach der letzten Dosis von MEDI5752 und Monalizumab kein Kind zeugen oder Sperma spenden.
  17. Registrierung in einem nationalen Gesundheitssystem (AME sind nicht erlaubt).

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien :

  1. Aktive Hirnmetastasen oder bekannte leptomeningeale Metastasen.
  2. Fortbestehen von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Chemotherapien Grad > 1 (NCI CTCAE v5.0; mit Ausnahme von Alopezie, Müdigkeit oder peripherer sensorischer Neuropathie, die Grad 2 sein können),
  3. Begleitende ungeplante Antitumortherapie (z.B. Chemotherapie, molekulare gezielte Therapie, Strahlentherapie, Immuntherapie),
  4. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung,
  5. Mehr als 3 vorherige Chemotherapielinien,
  6. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielt, einschließlich vorheriger Therapie mit Antitumorimpfstoffe oder andere immunstimulierende Antitumormittel,
  7. Patienten, die innerhalb der letzten 21 Tage vor der Studienbehandlung ein Prüfpräparat erhalten haben,
  8. Unmöglichkeit, sich der medizinischen Nachbeobachtung der Studie aus geografischen, sozialen oder psychischen Gründen zu unterziehen,
  9. Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Eingeschrieben werden können: Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.
  10. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis,
  11. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert.

    Behandlung zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt: Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag.

  12. Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von:

    • Lokal heilbare Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden (z.B. Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust),
    • Lynch-Syndrom-bedingter Krebs in vollständiger Remission seit > 1 Jahr;
  13. Nachweis folgender Infektionen:

    • Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (TB) (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung sowie radiologische Befunde und TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst),
    • oder humanes Immundefizienzvirus (HIV) (positiv für HIV-1- oder HIV-2-Antikörper),
    • oder aktive oder unkontrollierte Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV). Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie:

      • die Hepatitis-C-Viruslast kontrolliert haben, definiert als nicht nachweisbare Hepatitis-C-RNA mittels PCR, entweder spontan oder als Reaktion auf eine erfolgreiche vorangegangene Anti-Hepatitis-C-Therapie,
      • Sie haben eine HBV-Impfung erhalten, bei der nur Anti-HBs-Positivität und keine klinischen Anzeichen einer Hepatitis festgestellt wurden.
      • Sind HBsAg- und Anti-HBc+ (d. h. diejenigen, die HBV nach der Infektion beseitigt haben) und erfüllen die folgenden Bedingungen i-iii:
      • Sind HBsAg+ mit einer chronischen HBV-Infektion (die 6 Monate oder länger anhält) und erfüllen die folgenden Bedingungen i-iii:

    HBV-DNA-Viruslast <100 IE/ml Normale Transaminasewerte oder, wenn Lebermetastasen vorhanden sind, abnormale Transaminasen mit einem Ergebnis von AST/ALT <3 × ULN, die nicht auf eine HBV-Infektion zurückzuführen sind. Eine antivirale Behandlung beginnen oder beibehalten, wenn nach Angaben des Prüfarztes klinisch indiziert.

    - oder aktive Hepatitis A (siehe Abschnitt 5.7 für Screening-Tests)

  14. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Organtransplantation,
  15. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, Kardiomyopathie jeglicher Ätiologie, symptomatische Herzinsuffizienz (gemäß Definition der New York Heart Association Klasse > 2), unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte Herzrhythmusstörungen, ILD, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben,
  16. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfers die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
  17. Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile oder Hilfsstoffe der Studienwirkstoffe,
  18. Verabreichung eines (attenuierten) Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach geplantem Studienbeginn Therapie bei bekanntem Bedarf an diesem Impfstoff während der Behandlung,
  19. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die vom Screening bis 140 Tage nach der letzten Dosis von Monalizumab und MEDI5752 nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
  20. Patient unter Vormundschaft oder Vormundschaft.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: MSI/dMMR-Tumoren aller soliden Tumortypen bei erwachsenen Patienten
Phase-II-Studie unter Verwendung eines A'Hern-Designs mit einer Sicherheits-Einleitungskohorte zur Bewertung der Sicherheit/Verträglichkeit der Kombination von Monalizumab und MEDI5752 bei Patienten mit metastasiertem MSI/dMMR-Krebs

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Auftreten dosislimitierender Toxizitäten
Zeitfenster: Tag 42 / 3 Jahre
Tag 42 / 3 Jahre
Bewerten Sie die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST v.1.1-Kriterien nach 24 Wochen mit Monalizumab und MEDI5752 in Kombination bei Patienten mit metastasiertem MSI/dMMR-Krebs (Phase-II-Studie).
Zeitfenster: Woche 24
Woche 24

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Inzidenz und Schwere unerwünschter Ereignisse, bewertet gemäß NCI CTCAE Version 5.0
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre
Inzidenz und Schwere unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse, bewertet gemäß NCI CTCAE Version 5.0, Version
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre
Häufigkeit von Dosisunterbrechungen, Dosisänderungen und Abbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre
Objektive Ansprechrate gemäß RECIST v.1.1-Kriterien 24 Wochen nach Beginn der Behandlung, definiert durch die Anzahl der Patienten mit teilweisem oder vollständigem Ansprechen nach 24 Wochen (Phase-II-Studie)
Zeitfenster: Woche 24
Woche 24
Bewerten Sie das Sicherheitsprofil von MEDI5752 plus Monalizumab (unerwünschte Ereignisse gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 des National Cancer Institute) ( (Phase-II-Studie)
Zeitfenster: Woche 24
Woche 24
Bewerten Sie die ORR gemäß RECIST v.1.1 in der 48. und 96. Woche und iRECIST in der 24., 48. und 96. Woche mit MEDI5752 und Monalizumab (Phase-II-Studie).
Zeitfenster: Woche 24, Woche 48, Woche 96
Woche 24, Woche 48, Woche 96
Bewerten Sie das progressionsfreie Überleben gemäß RECIST v.1.1 und iRECIST nach 24, 48 und 96 Wochen mit MEDI5752 und Monalizumab (Phase-II-Studie)
Zeitfenster: Woche 24, Woche 48, Woche 96
Woche 24, Woche 48, Woche 96
Bewerten Sie das Gesamtüberleben nach 24, 48 und 96 Wochen mit MEDI5752 und Monalizumab (Phase-II-Studie)
Zeitfenster: Woche 24, Woche 48, Woche 96
Woche 24, Woche 48, Woche 96
Maximale Konzentration (Cmax) von Monalizumab
Zeitfenster: Woche 3, Woche 6, Woche 18, Woche 30, Woche 54, Woche 96
Woche 3, Woche 6, Woche 18, Woche 30, Woche 54, Woche 96
Konzentration min (Cmin) von Monalizumab
Zeitfenster: Woche 3, Woche 6, Woche 18, Woche 30, Woche 54, Woche 96
Woche 3, Woche 6, Woche 18, Woche 30, Woche 54, Woche 96
Maximale Konzentration (Cmax) von MEDI5752
Zeitfenster: Woche 3, Woche 6, Woche 18, Woche 30, Woche 54, Woche 96
Woche 3, Woche 6, Woche 18, Woche 30, Woche 54, Woche 96
Konzentration min (Cmin) von MEDI5752
Zeitfenster: Woche 3, Woche 6, Woche 18, Woche 30, Woche 54, Woche 96
Woche 3, Woche 6, Woche 18, Woche 30, Woche 54, Woche 96
Konzentration (Cmin) von MEDI5752
Zeitfenster: Woche 3, Woche 6, Woche 18, Woche 30, Woche 54, Woche 96
Woche 3, Woche 6, Woche 18, Woche 30, Woche 54, Woche 96
Häufigkeit der Entwicklung von Anti-Arzneimittel-Antikörpern
Zeitfenster: Woche 3, Woche 6, Woche 18, Woche 30, Woche 54, Woche 96
Woche 3, Woche 6, Woche 18, Woche 30, Woche 54, Woche 96
Rate fehldiagnostizierter MSI/dMMR-Tumoren gemäß zentraler Auswertung durch Immunhistochemie und/oder molekulare Methoden (Phase-II-Studie)
Zeitfenster: Woche 6, Woche 9, Woche 27
Woche 6, Woche 9, Woche 27
Tumorreaktion gemäß RECIST- und iRECIST-Kriterien (Phase-II-Studie)
Zeitfenster: Woche 2, Woche 6, Woche 12, Woche 18, Woche 24, Woche 36, Woche 48, Woche 60, Woche 72, Woche 84, Woche 96, Woche 108, Woche 120, Woche 132, Woche 144, Woche 156
Woche 2, Woche 6, Woche 12, Woche 18, Woche 24, Woche 36, Woche 48, Woche 60, Woche 72, Woche 84, Woche 96, Woche 108, Woche 120, Woche 132, Woche 144, Woche 156
Progressionsfreies Überleben, bewertet anhand der RECIST- und iRECIST-Kriterien (Phase-II-Studie)
Zeitfenster: Woche 2, Woche 6, Woche 12, Woche 18, Woche 24, Woche 36, Woche 48, Woche 60, Woche 72, Woche 84, Woche 96, Woche 108, Woche 120, Woche 132, Woche 144, Woche 156
Woche 2, Woche 6, Woche 12, Woche 18, Woche 24, Woche 36, Woche 48, Woche 60, Woche 72, Woche 84, Woche 96, Woche 108, Woche 120, Woche 132, Woche 144, Woche 156
Gesamtüberleben (OS) (Phase-II-Studie)
Zeitfenster: Woche 148
OS ist definiert als die Zeit zwischen Beginn der Behandlung und dem Tod jeglicher Ursache. Überlebensdaten werden bei der letzten Nachuntersuchung zensiert
Woche 148

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Ermittler

  • Hauptermittler: Romain COHEN, Dr, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Geschätzt)

1. Dezember 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2028

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2028

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. September 2023

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. November 2023

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

30. November 2023

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

30. November 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

28. November 2023

Zuletzt verifiziert

1. November 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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Klinische Studien zur MSI

Klinische Studien zur Monalizumab/MEDI5257

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