Monalizumab und MEDI5752 bei Patienten mit MSI- und/oder dMMR-metastasiertem Krebs (MONAMI)

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien :

1. Unterzeichnetes und datiertes Patienten-Einwilligungsformular (ICF) und Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienabläufe und Verfügbarkeit für die Studiendauer,
2. Alter ≥ 18 Jahre,
3. Körpergewicht > 35 kg,
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1,
5. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen,
6. Histologisch bestätigtes Karzinom,

7. dMMR- und/oder MSI-Tumorstatus definiert durch:

   • Verlust der MMR-Proteinexpression mittels Immunhistochemie mit vier Antikörpern (Anti-MLH1, Anti-MSH2, Anti-MSH6 und Anti-PMS2),
   • und/oder ≥ zwei instabile Marker durch Polymerase-Kettenreaktion unter Verwendung von Standardpanels; Bei zwei instabilen Markern im Pentaplex-Panel muss eine Bestätigung des dMMR-Status durch Immunhistochemie oder ein Vergleich des Tumor-PCR-Tests mit entsprechendem Normalgewebe vorgelegt werden.
8. Dokumentierte fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die für eine vollständige chirurgische Resektion nicht geeignet ist,

9. Vorherige Behandlung bei metastasierender Erkrankung: Anspruchsberechtigt sind Patienten, die unter oder nach einer vorherigen Behandlung Fortschritte gemacht haben und keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten haben, mit Ausnahme von Patienten:

   • mit MSI/dMMR-Kolorektal- oder Speiseröhrenkrebs, die für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen, auch wenn sie zuvor keine Behandlung wegen metastasierender Erkrankung erhalten haben,
   • mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom, die zur Studieneinschreibung berechtigt sind, wenn bei ihnen eine Krankheitsprogression während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einer platinhaltigen Therapie in irgendeinem Umfeld auftritt und die nicht für eine kurative Operation oder Bestrahlung in Frage kommen
   • mit inoperablem oder metastasiertem Dünndarm- oder Gallenkrebs, die für die Studieneinschreibung in Frage kommen, wenn bei ihnen während oder nach mindestens einer vorherigen Therapie eine Krankheitsprogression auftritt
10. Mindestens eine messbare Läsion, beurteilt durch CT-Scan oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß RECIST v1.1 und Durchführbarkeit wiederholter radiologischer Untersuchungen. Teilnehmer mit Läsionen in einem zuvor bestrahlten Feld als einzigem Ort der messbaren Krankheit dürfen sich anmelden, sofern die Läsion(en) ein deutliches Fortschreiten gezeigt haben und genau gemessen werden können.
11. Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe für explorative translationale Forschung; Tumorgewebeproben, entweder formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke oder ungefärbte Tumorgewebeschnitte (mindestens 30 positiv geladene Objektträger) von der Primär- oder Metastasenstelle, müssen an das Zentrallabor übermittelt werden.
12. Basislinienkorrigiertes QT-Intervall < 470 ms

13. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ermittelt wurden:

    • Hämatologischer Status:

      • Weiße Blutkörperchen > 2000/µL;
      • Neutrophile > 1500/µL;
      • Thrombozyten > 100.000/µL;
      • Hämoglobin > 9,0 g/dl;
    • Ausreichende Nierenfunktion:

    Serumkreatininspiegel < 150 µM und berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/Minute,

    - Ausreichende Leberfunktion:

    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x oberer Normalwert (ULN) oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN;
    • Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x ULN;
    • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
    • Aspartam-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN;
    • Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) und partielles PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, die Teilnehmer erhalten eine Antikoagulationstherapie und ihr INR ist stabil und liegt im empfohlenen Bereich für das gewünschte Maß an Antikoagulation.

14. Frauen im gebärfähigen Alter:

    - Beim Screening muss vor jeder Verabreichung des Prüfpräparats ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und bei jedem Nachuntersuchungsbesuch bis 140 Tage nach der letzten Behandlung;

    • Wenn Sie mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen Sie vom Screening bis 140 Tage nach der letzten Dosis von MEDI5752 und Monalizumab mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden;
    • Es wird dringend empfohlen, dass nicht sterilisierte männliche Partner weiblicher Probanden im gebärfähigen Alter vom Screening bis 140 Tage nach der letzten Dosis von MEDI5752 ein männliches Kondom plus Spermizid verwenden (Hinweis: Kondome für Männer sind als alleinige Verhütungsmethode nicht zuverlässig).
    • Definitionen von Frauen im gebärfähigen Alter finden Sie in ANHANG 18.1: Definition von Frauen im gebärfähigen Alter
15. Weibliche Probanden dürfen nicht stillen und dürfen bis 140 Tage nach der letzten Dosis von MEDI5752 und Monalizumab keine Eizellen aus dem Screening spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen
16. Nicht sterilisierte männliche Probanden, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 140 Tage nach der letzten Dosis von MEDI5752 und Monalizumab ein Kondom mit Spermizid verwenden (Hinweis: Kondome für Männer sind als alleinige Verhütungsmethode nicht zuverlässig). Es wird dringend empfohlen, dass die Partnerinnen eines männlichen Probanden während dieser Zeit ebenfalls mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Darüber hinaus müssen männliche Probanden während der Studie und 140 Tage nach der letzten Dosis von MEDI5752 und Monalizumab kein Kind zeugen oder Sperma spenden.
17. Registrierung in einem nationalen Gesundheitssystem (AME sind nicht erlaubt).

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien :

1. Aktive Hirnmetastasen oder bekannte leptomeningeale Metastasen.
2. Fortbestehen von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Chemotherapien Grad > 1 (NCI CTCAE v5.0; mit Ausnahme von Alopezie, Müdigkeit oder peripherer sensorischer Neuropathie, die Grad 2 sein können),
3. Begleitende ungeplante Antitumortherapie (z.B. Chemotherapie, molekulare gezielte Therapie, Strahlentherapie, Immuntherapie),
4. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung,
5. Mehr als 3 vorherige Chemotherapielinien,
6. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielt, einschließlich vorheriger Therapie mit Antitumorimpfstoffe oder andere immunstimulierende Antitumormittel,
7. Patienten, die innerhalb der letzten 21 Tage vor der Studienbehandlung ein Prüfpräparat erhalten haben,
8. Unmöglichkeit, sich der medizinischen Nachbeobachtung der Studie aus geografischen, sozialen oder psychischen Gründen zu unterziehen,
9. Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Eingeschrieben werden können: Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.
10. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis,

11. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert.

    Behandlung zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt: Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag.

12. Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von:

    • Lokal heilbare Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden (z.B. Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust),
    • Lynch-Syndrom-bedingter Krebs in vollständiger Remission seit > 1 Jahr;

13. Nachweis folgender Infektionen:

    • Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (TB) (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung sowie radiologische Befunde und TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst),
    • oder humanes Immundefizienzvirus (HIV) (positiv für HIV-1- oder HIV-2-Antikörper),

    • oder aktive oder unkontrollierte Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV). Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie:

      • die Hepatitis-C-Viruslast kontrolliert haben, definiert als nicht nachweisbare Hepatitis-C-RNA mittels PCR, entweder spontan oder als Reaktion auf eine erfolgreiche vorangegangene Anti-Hepatitis-C-Therapie,
      • Sie haben eine HBV-Impfung erhalten, bei der nur Anti-HBs-Positivität und keine klinischen Anzeichen einer Hepatitis festgestellt wurden.
      • Sind HBsAg- und Anti-HBc+ (d. h. diejenigen, die HBV nach der Infektion beseitigt haben) und erfüllen die folgenden Bedingungen i-iii:
      • Sind HBsAg+ mit einer chronischen HBV-Infektion (die 6 Monate oder länger anhält) und erfüllen die folgenden Bedingungen i-iii:

    HBV-DNA-Viruslast <100 IE/ml Normale Transaminasewerte oder, wenn Lebermetastasen vorhanden sind, abnormale Transaminasen mit einem Ergebnis von AST/ALT <3 × ULN, die nicht auf eine HBV-Infektion zurückzuführen sind. Eine antivirale Behandlung beginnen oder beibehalten, wenn nach Angaben des Prüfarztes klinisch indiziert.

    - oder aktive Hepatitis A (siehe Abschnitt 5.7 für Screening-Tests)

14. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Organtransplantation,
15. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, Kardiomyopathie jeglicher Ätiologie, symptomatische Herzinsuffizienz (gemäß Definition der New York Heart Association Klasse > 2), unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte Herzrhythmusstörungen, ILD, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben,
16. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfers die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
17. Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile oder Hilfsstoffe der Studienwirkstoffe,
18. Verabreichung eines (attenuierten) Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach geplantem Studienbeginn Therapie bei bekanntem Bedarf an diesem Impfstoff während der Behandlung,
19. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die vom Screening bis 140 Tage nach der letzten Dosis von Monalizumab und MEDI5752 nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
20. Patient unter Vormundschaft oder Vormundschaft.