Monalizumab e MEDI5752 in pazienti con cancro metastatico MSI e/o dMMR (MONAMI)

Criterio di inclusione:

Criterio di inclusione :

1. Modulo di consenso informato del paziente (ICF) firmato e datato e disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio,
2. Età ≥ 18 anni,
3. Peso corporeo > 35 kg,
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1,
5. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane,
6. Carcinoma confermato istologicamente,

7. Stato del tumore dMMR e/o MSI definito da:

   • Perdita dell'espressione della proteina MMR mediante immunoistochimica con quattro anticorpi (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 e anti-PMS2),
   • e/o ≥ due marcatori instabili mediante reazione a catena della polimerasi utilizzando pannelli standard; se ci sono due marcatori instabili nel pannello pentaplex, è necessario presentare la conferma dello stato dMMR mediante immunoistochimica o un confronto del test PCR del tumore con tessuto normale.
8. Malattia avanzata o metastatica documentata non idonea alla resezione chirurgica completa,

9. Trattamento precedente per la malattia metastatica: i pazienti sono idonei se hanno progredito durante o in seguito al trattamento precedente e che non hanno opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti, ad eccezione dei pazienti:

   • con cancro del colon-retto o esogastrico MSI/dMMR che sono idonei per l'arruolamento nello studio anche se non hanno ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica,
   • con carcinoma endometriale avanzato o ricorrente, che sono idonei per l'arruolamento nello studio se hanno progressione della malattia durante o in seguito a un precedente trattamento con una terapia contenente platino in qualsiasi contesto e che non sono candidati alla chirurgia curativa o alla radioterapia
   • con cancro dell'intestino tenue o biliare non resecabile o metastatico, che sono idonei per l'arruolamento nello studio se hanno progressione della malattia durante o in seguito ad almeno una terapia precedente
10. Almeno una lesione misurabile valutata mediante TC o risonanza magnetica (MRI) secondo RECIST v1.1 e fattibilità di valutazioni radiologiche ripetute. I partecipanti con lesioni in un campo precedentemente irradiato come unico sito di malattia misurabile potranno essere arruolati a condizione che le lesioni abbiano dimostrato una chiara progressione e possano essere misurate con precisione,
11. Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo per la ricerca esplorativa traslazionale; i campioni di tessuto tumorale, blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) o sezioni di tessuto tumorale non colorate (minimo 30 vetrini caricati positivamente) dal sito primario o metastatico devono essere inviati al laboratorio centrale,
12. Intervallo QT corretto al basale < 470 ms

13. Adeguata funzione ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

    • Stato ematologico:

      • Globuli bianchi > 2000/μL;
      • Neutrofili > 1500/μL;
      • Piastrine > 100.000/μL;
      • Emoglobina > 9,0 g/dL;
    • Funzionalità renale adeguata:

    Livello di creatinina sierica < 150 µM e clearance calcolata della creatinina (Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/minuto,

    - Funzionalità epatica adeguata:

    • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite normale superiore (ULN) o bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN;
    • Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 x ULN;
    • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
    • Aspartame aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x ULN;
    • Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e PT parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che i partecipanti non stiano ricevendo una terapia anticoagulante e il loro INR sia stabile e compreso nell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante,

14. Donne in età fertile:

    - Deve risultare negativo al test di gravidanza allo screening, prima di ogni somministrazione del prodotto sperimentale e ad ogni visita di follow-up fino a 140 giorni dopo l'ultimo trattamento;

    • Se sessualmente attivi con un partner maschile non sterilizzato, devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace dallo screening fino a 140 giorni dopo l'ultima dose di MEDI5752 e monalizumab;
    • SI RACCOMANDA FORTEMENTE CHE i partner maschi non sterilizzati di soggetti di sesso femminile in età fertile utilizzino un preservativo maschile più spermicida dallo screening fino a 140 giorni dopo l'ultima dose di MEDI5752 (Nota: i preservativi maschili non sono affidabili come unico metodo contraccettivo)
    • Fare riferimento all'APPENDICE 18.1: Definizione di donne potenzialmente fertili per le definizioni di donne potenzialmente fertili
15. I soggetti di sesso femminile non devono allattare al seno e non devono donare, o recuperare per uso proprio, ovuli dallo screening fino a 140 giorni dopo l'ultima dose di MEDI5752 e monalizumab
16. I soggetti maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo con spermicida dallo screening fino a 140 giorni dopo l'ultima dose di MEDI5752 e monalizumab (Nota: i preservativi maschili non sono affidabili come unico metodo contraccettivo). SI RACCOMANDA FORTEMENTE CHE anche la partner di un soggetto di sesso maschile utilizzi almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo. Inoltre, i soggetti di sesso maschile devono astenersi dal generare figli o dalla donazione di sperma durante lo studio e per 140 giorni dopo l’ultima dose di MEDI5752 e monalizumab.
17. Non è consentita l'iscrizione ad un sistema sanitario nazionale (AME).

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione :

1. Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee note.
2. Persistenza di tossicità correlate a precedenti chemioterapie di grado > 1 (NCI CTCAE v5.0; eccetto alopecia, affaticamento o neuropatia sensoriale periferica, che può essere di grado 2),
3. Terapia antitumorale concomitante non pianificata (ad es. chemioterapia, terapia a bersaglio molecolare, radioterapia, immunoterapia),
4. Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio,
5. Più di 3 linee precedenti di chemioterapia,
6. Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario, inclusa la precedente terapia con vaccini antitumorali o altri agenti antitumorali immunostimolanti,
7. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale nei 21 giorni precedenti il ​​trattamento in studio,
8. Impossibilità di sottoporsi al follow-up medico dello studio per ragioni geografiche, sociali o psichiche,
9. Pazienti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono essere arruolati: pazienti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede terapia ormonale sostitutiva, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede si ripresentino in assenza di un fattore scatenante esterno.
10. Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite,

11. Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.

    Trattamento consentito in assenza di malattia autoimmune attiva: steroidi per via inalatoria o topica e dosi di steroidi sostitutivi surrenalici > 10 mg al giorno equivalenti a prednisone.

12. Pregressa neoplasia maligna attiva nei 3 anni precedenti ad eccezione di:

    • Tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati (ad es. cancro della pelle a cellule squamose, cancro superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella),
    • Cancro correlato alla sindrome di Lynch in remissione completa per > 1 anno;

13. Evidenza delle seguenti infezioni:

    • Infezione attiva inclusa tubercolosi (TBC) (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico, risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale),
    • o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (positivo per gli anticorpi HIV-1 o HIV-2),

    • o epatite B (HBV) o epatite C (HCV) attiva o non controllata. I partecipanti sono idonei se:

      • Avere una carica virale dell'epatite C controllata definita come RNA dell'epatite C non rilevabile mediante PCR, sia spontaneamente che in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-epatite C con successo,
      • Hanno ricevuto la vaccinazione HBV solo con positività anti-HBs e nessun segno clinico di epatite,
      • Sono HBsAg- e anti-HBc+ (cioè coloro che hanno eliminato l'HBV dopo l'infezione) e soddisfano le condizioni i-iii di seguito:
      • Sono HBsAg+ con infezione cronica da HBV (della durata di 6 mesi o più) e soddisfano le condizioni i-iii di seguito:

    Carica virale dell'HBV DNA <100 UI/mL Valori di transaminasi normali o, se sono presenti metastasi epatiche, transaminasi anormali, con un risultato di AST/ALT <3 × ULN, che non sono attribuibili all'infezione da HBV Iniziare o mantenere un trattamento antivirale se clinicamente indicato secondo lo sperimentatore.

    - o epatite A attiva (fare riferimento alla Sezione 5.7 per i test di screening)

14. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi,
15. Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, cardiomiopatia di qualsiasi eziologia, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (come definita dalla classe della New York Heart Association > 2), ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, storia di infarto miocardico nell'ambito del negli ultimi 12 mesi, aritmia cardiaca, ILD, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del soggetto di fornire un consenso informato scritto,
16. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la valutazione del prodotto in studio o con l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio
17. Allergia/ipersensibilità nota a qualsiasi componente o eccipiente degli agenti in studio,
18. Somministrazione di un vaccino vivo (attenuato) entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio di cui è nota la necessità di questo vaccino durante il trattamento,
19. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino a 140 giorni dopo l'ultima dose di Monalizumab e MEDI5752
20. Paziente in tutela o tutela.