Monalizumab en MEDI5752 bij patiënten met MSI en/of dMMR gemetastaseerde kanker (MONAMI)

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend en gedateerd geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) van de patiënt en bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek,
2. Leeftijd ≥ 18 jaar,
3. Lichaamsgewicht > 35 kg,
4. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group van 0 of 1,
5. Levensverwachting ≥ 12 weken,
6. Histologisch bevestigd carcinoom,

7. dMMR- en/of MSI-tumorstatus gedefinieerd door:

   • Verlies van MMR-eiwitexpressie met behulp van immunohistochemie met vier (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 en anti-PMS2) antilichamen,
   • en/of ≥ twee instabiele markers door polymerasekettingreactie met behulp van standaardpanels; Als er twee instabiele markers in het pentaplex-panel aanwezig zijn, is het vereist om bevestiging van de dMMR-status te presenteren door middel van immunohistochemie of een vergelijking van de tumor-PCR-test met gematcht met normaal weefsel.
8. Gedocumenteerde gevorderde of gemetastaseerde ziekte die niet geschikt is voor volledige chirurgische resectie,

9. Voorafgaande behandeling voor gemetastaseerde ziekte: patiënten komen in aanmerking als zij vooruitgang hebben geboekt op of na een eerdere behandeling en geen bevredigende alternatieve behandelingsopties hebben, behalve voor patiënten:

   • met MSI/dMMR colorectale of oesogastrische kanker die in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek, zelfs als ze niet eerder zijn behandeld voor gemetastaseerde ziekte,
   • met gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom, die in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek als zij ziekteprogressie hebben tijdens of na een eerdere behandeling met een platinabevattende therapie in welke setting dan ook en die geen kandidaat zijn voor curatieve chirurgie of bestraling
   • met niet-reseceerbare of gemetastaseerde dunnedarm- of galkanker, die in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek als zij ziekteprogressie hebben tijdens of na ten minste één eerdere behandeling
10. Ten minste één meetbare laesie zoals beoordeeld door middel van CT-scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) volgens RECIST v1.1 en haalbaarheid van herhaalde radiologische beoordelingen. Deelnemers met laesies in een eerder bestraald veld als enige plaats van meetbare ziekte mogen zich inschrijven, op voorwaarde dat de laesie(s) duidelijke progressie vertoont(en) en nauwkeurig kan worden gemeten.
11. Beschikbaarheid van een representatief tumorspecimen voor verkennend translationeel onderzoek; tumorweefselspecimens, hetzij in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) weefselblok of ongekleurde tumorweefselcoupes (minimaal 30 positief geladen objectglaasjes) van de primaire of metastatische locatie, moeten worden ingediend bij het centrale laboratorium,
12. Basislijn-gecorrigeerd QT-interval < 470 ms

13. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling:

    • Hematologische status:

      • Witte bloedcellen > 2000/μL;
      • Neutrofielen > 1500/μl;
      • Bloedplaatjes > 100.000/μl;
      • Hemoglobine > 9,0 g/dl;
    • Voldoende nierfunctie:

    Serumcreatinineniveau < 150 µM en berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/minuut,

    - Voldoende leverfunctie:

    • Serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van de normaalwaarde (ULN) of direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 x ULN;
    • Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN;
    • Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
    • Aspartaamaminotransferase (ASAT) ≤ 3,0 x ULN;
    • Protrombinetijd (PT)/International normalised ratio (INR) en partiële PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij deelnemers antistollingstherapie krijgen en hun INR stabiel is en binnen het aanbevolen bereik ligt voor het gewenste niveau van antistolling,

14. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden:

    - Moet een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening, voorafgaand aan elke toediening van het onderzoeksproduct en bij elk vervolgbezoek tot 140 dagen na de laatste behandeling;

    • Als u seksueel actief bent met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moet u ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf de screening tot 140 dagen na de laatste dosis MEDI5752 en monalizumab;
    • HET WORDT STERK AANBEVOLEN dat niet-gesteriliseerde mannelijke partners van vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd een mannencondoom plus zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot 140 dagen na de laatste dosis MEDI5752 (Opmerking: mannencondooms zijn niet betrouwbaar als enige anticonceptiemethode)
    • Zie BIJLAGE 18.1: Definitie van vrouwen die zwanger kunnen worden voor definities van vrouwen die zwanger kunnen worden
15. Vrouwelijke proefpersonen mogen geen borstvoeding geven en mogen geen eicellen doneren of voor eigen gebruik ophalen vanaf de screening tot 140 dagen na de laatste dosis MEDI5752 en monalizumab
16. Niet-gesteriliseerde mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een condoom met zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot 140 dagen na de laatste dosis MEDI5752 en monalizumab (Opmerking: Mannencondooms zijn niet betrouwbaar als enige anticonceptiemethode). HET WORDT STERK AANBEVOLEN dat vrouwelijke partners van een mannelijke proefpersoon gedurende deze periode ook minstens één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Bovendien mogen mannelijke proefpersonen tijdens het onderzoek en gedurende 140 dagen na de laatste dosis MEDI5752 en monalizumab geen kind verwekken of sperma doneren.
17. Registratie in een nationaal gezondheidszorgsysteem (AME is niet toegestaan).

Uitsluitingscriteria:

Uitsluitingscriteria :

1. Actieve hersenmetastasen of bekende leptomeningeale metastasen.
2. Aanhouden van toxiciteit gerelateerd aan eerdere chemotherapieën graad > 1 (NCI CTCAE v5.0; behalve alopecia, vermoeidheid of perifere sensorische neuropathie, die graad 2 kan zijn),
3. Gelijktijdige ongeplande antitumortherapie (bijv. chemotherapie, moleculair gerichte therapie, radiotherapie, immunotherapie),
4. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling,
5. Meer dan 3 eerdere chemotherapielijnen,
6. Voorafgaande behandeling met een anti-PD1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten, inclusief eerdere behandeling met antitumorvaccins of andere immuunstimulerende antitumormiddelen,
7. Patiënten die in de voorafgaande 21 dagen vóór de onderzoeksbehandeling een onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen,
8. Onmogelijkheid om zich te onderwerpen aan de medische opvolging van het onderzoek om geografische, sociale of psychische redenen,
9. Patiënten met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Kan worden geïncludeerd: Patiënten met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor hormoonsubstitutie nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren als er geen externe trigger is,
10. Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis,

11. Patiënten met een aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór aanvang van de behandeling.

    Behandeling toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte: geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en bijnierschorsvervangende steroïdedoses > 10 mg prednison-equivalent per dag.

12. Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 3 jaar, behalve voor:

    • Lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn (bijv. plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst),
    • Lynch-syndroom-gerelateerde kanker in volledige remissie gedurende > 1 jaar;

13. Bewijs van de volgende infecties:

    • Actieve infectie inclusief tuberculose (tbc) (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen en tbc-testen omvat in overeenstemming met de lokale praktijk),
    • of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positief voor HIV-1- of HIV-2-antilichamen),

    • of actieve of ongecontroleerde hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV). Deelnemers komen in aanmerking als zij:

      • Een gecontroleerde virale lading van hepatitis C heeft, gedefinieerd als niet-detecteerbaar hepatitis C-RNA door middel van PCR, hetzij spontaan, hetzij als reactie op een succesvolle eerdere kuur met anti-hepatitis C-therapie,
      • HBV-vaccinatie hebben ontvangen met alleen anti-HBs-positiviteit en geen klinische tekenen van hepatitis,
      • Zijn HBsAg- en anti-HBc+ (dat wil zeggen degenen die HBV hebben geklaard na infectie) en voldoen aan de voorwaarden i-iii hieronder:
      • Heeft HBsAg+ een chronische HBV-infectie (die 6 maanden of langer duurt) en voldoet aan de voorwaarden i-iii hieronder:

    HBV-DNA-virale belasting <100 IE/ml. Normale transaminasewaarden heeft, of, als er levermetastasen aanwezig zijn, abnormale transaminasen, met als resultaat een ASAT/ALAT <3 x ULN, die niet te wijten zijn aan een HBV-infectie. Start of zet een antivirale behandeling voort als klinisch geïndiceerd volgens de onderzoeker.

    - of actieve hepatitis A (zie rubriek 5.7 voor screeningtests)

14. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere solide orgaantransplantatie,
15. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, cardiomyopathie van welke etiologie dan ook, symptomatisch congestief hartfalen (zoals gedefinieerd door klasse > 2 van de New York Heart Association), ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen de afgelopen 12 maanden, hartritmestoornissen, ILD, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zouden vergroten of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen,
16. Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksproduct of de interpretatie van de veiligheid van de proefpersoon of de onderzoeksresultaten zou verstoren
17. Bekende allergie/overgevoeligheid voor één van de bestanddelen of hulpstoffen van studiemiddelen,
18. Toediening van een (verzwakt) levend vaccin binnen 30 dagen na de geplande start van de onderzoekstherapie bij bekende behoefte aan dit vaccin tijdens de behandeling,
19. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 140 dagen na de laatste dosis Monalizumab en MEDI5752
20. Patiënt onder voogdij of voogdij.