Monalizumab i MEDI5752 u pacjentów z rakiem z przerzutami MSI i/lub dMMR (MONAMI)

Kryteria przyjęcia:

Kryteria przyjęcia :

1. Podpisany i datowany formularz świadomej zgody pacjenta (ICF) oraz chęć przestrzegania wszystkich procedur badania i dostępność na czas trwania badania,
2. Wiek ≥ 18 lat,
3. Masa ciała > 35 kg,
4. Status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1,
5. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni,
6. Histologicznie potwierdzony rak,

7. Stan nowotworu dMMR i/lub MSI określony przez:

   • Utrata ekspresji białka MMR metodą immunohistochemiczną z czterema przeciwciałami (anty-MLH1, anty-MSH2, anty-MSH6 i anty-PMS2),
   • i/lub ≥ dwa niestabilne markery metodą reakcji łańcuchowej polimerazy przy użyciu standardowych paneli; w przypadku dwóch niestabilnych markerów w panelu pentapleksowym wymagane jest przedstawienie potwierdzenia statusu dMMR metodą immunohistochemiczną lub porównanie testu PCR guza z tkanką dopasowaną do prawidłowej.
8. Udokumentowana zaawansowana lub przerzutowa choroba niekwalifikująca się do całkowitej resekcji chirurgicznej,

9. Wcześniejsze leczenie choroby z przerzutami: kwalifikują się pacjenci, u których wystąpiła progresja w trakcie wcześniejszego leczenia lub po nim i którzy nie mają zadowalających alternatywnych możliwości leczenia, z wyjątkiem pacjentów:

   • z rakiem jelita grubego lub przełyku MSI/dMMR, którzy kwalifikują się do włączenia do badania, nawet jeśli nie byli wcześniej leczeni z powodu choroby przerzutowej,
   • z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium, które kwalifikują się do włączenia do badania, jeśli wystąpiła u nich progresja choroby w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu terapią zawierającą platynę w dowolnym trybie i które nie są kandydatami do leczenia chirurgicznego lub radioterapii
   • z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem jelita cienkiego lub dróg żółciowych, którzy kwalifikują się do badania, jeśli u nich wystąpiła progresja choroby w trakcie lub po co najmniej jednej wcześniejszej terapii
10. Co najmniej jedna mierzalna zmiana oceniona za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z RECIST v1.1 i możliwość powtarzania ocen radiologicznych. Uczestnicy ze zmianami w uprzednio napromienianym polu jako jedynym miejscu mierzalnej choroby zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu, pod warunkiem że zmiany chorobowe wykazują wyraźną progresję i można je dokładnie zmierzyć,
11. Dostępność reprezentatywnej próbki nowotworu do eksploracyjnych badań translacyjnych; próbki tkanki nowotworowej, utrwalone w formalinie lub zatopione w parafinie (FFPE) bloki tkankowe lub niezabarwione skrawki tkanki nowotworowej (co najmniej 30 dodatnio naładowanych szkiełek) z miejsca pierwotnego lub przerzutowego należy przekazać do laboratorium centralnego,
12. Skorygowany względem wartości wyjściowych odstęp QT < 470 ms

13. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa określona na podstawie wyników następujących badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego:

    • Stan hematologiczny:

      • Białe krwinki > 2000/µL;
      • Neutrofile > 1500/µl;
      • płytki krwi > 100 000/µl;
      • Hemoglobina > 9,0 g/dl;
    • Prawidłowa czynność nerek:

    Stężenie kreatyniny w surowicy < 150 µM i obliczony klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) ≥ 45 mL/min,

    - Prawidłowa czynność wątroby:

    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub bilirubina bezpośrednia ≤ GGN w przypadku uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN;
    • Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x GGN;
    • aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN;
    • aminotransferaza aspartamowa (AST) ≤ 3,0 x GGN;
    • Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i częściowy PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że uczestnicy otrzymują terapię przeciwzakrzepową, a ich INR jest stabilny i mieści się w zalecanym zakresie dla pożądanego poziomu antykoagulacji,

14. Kobiety w wieku rozrodczym:

    - Musi mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego, przed każdym podaniem badanego produktu i podczas każdej wizyty kontrolnej do 140 dni po ostatnim leczeniu;

    • W przypadku aktywności seksualnej z niesterylizowanym partnerem płci męskiej należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od badania przesiewowego do 140 dni po ostatniej dawce MEDI5752 i monalizumabu;
    • ZDECYDOWANIE ZALECA SIĘ, ABY niesterylizowani partnerzy płci męskiej kobiet w wieku rozrodczym stosowali męską prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym od badania przesiewowego do 140 dni po ostatniej dawce MEDI5752 (Uwaga: prezerwatywy dla mężczyzn nie są niezawodną metodą antykoncepcji).
    • W ZAŁĄCZNIKU 18.1: Definicja kobiet w wieku rozrodczym można znaleźć definicje kobiet w wieku rozrodczym
15. Kobietom nie wolno karmić piersią ani oddawać ani pobierać na własny użytek komórek jajowych od badania przesiewowego do 140 dni po ostatniej dawce MEDI5752 i monalizumabu
16. Niesterylizowani mężczyźni podejmujący stosunki seksualne z partnerką zdolną do zajścia w ciążę muszą używać prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym od badania przesiewowego do 140 dni po ostatniej dawce MEDI5752 i monalizumabu (Uwaga: prezerwatywy dla mężczyzn nie są niezawodną metodą antykoncepcji). ZDECYDOWANIE ZALECA SIĘ, ABY partnerki mężczyzny również stosowały przez cały ten okres co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Ponadto mężczyźni muszą powstrzymać się od płodzenia dziecka lub oddawania nasienia w trakcie badania i przez 140 dni po przyjęciu ostatniej dawki MEDI5752 i monalizumabu.
17. Rejestracja w krajowym systemie opieki zdrowotnej (AME nie są dozwolone).

Kryteria wyłączenia:

Kryteria wyłączenia :

1. Aktywne przerzuty do mózgu lub znane przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych.
2. Utrzymywanie się toksyczności związanej z wcześniejszą chemioterapią stopnia > 1 (NCI CTCAE v5.0; z wyjątkiem łysienia, zmęczenia lub obwodowej neuropatii czuciowej, które mogą być stopnia 2),
3. Jednoczesne nieplanowane leczenie przeciwnowotworowe (np. chemioterapia, terapia celowana molekularnie, radioterapia, immunoterapia),
4. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem,
5. Ponad 3 wcześniejsze linie chemioterapii,
6. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego, w tym wcześniejsze leczenie szczepionki przeciwnowotworowe lub inne środki przeciwnowotworowe immunostymulujące,
7. Pacjenci otrzymujący jakikolwiek badany lek w ciągu ostatnich 21 dni przed leczeniem objętym badaniem,
8. Brak możliwości poddania się kontroli lekarskiej badania ze względów geograficznych, społecznych lub psychicznych,
9. Pacjenci z aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Do badania mogą zostać zakwalifikowani: Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub schorzeniami, których nawrotu nie przewiduje się w przypadku braku czynnika zewnętrznego.
10. Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc,

11. Pacjenci ze schorzeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.

    Leczenie dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej: wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki steroidów zastępujących nadnercza > 10 mg dziennie odpowiednika prednizonu.,

12. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem:

    • Lokalnie uleczalne nowotwory, które zostały pozornie wyleczone (np. płaskonabłonkowy rak skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi),
    • Rak związany z zespołem Lyncha w całkowitej remisji przez > 1 rok;

13. Dowody następujących infekcji:

    • Aktywna infekcja, w tym gruźlica (TB) (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe, wyniki badań radiologicznych i badania na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką),
    • lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) (pozytywny pod względem przeciwciał przeciwko HIV-1 lub HIV-2),

    • lub czynne lub niekontrolowane zapalenie wątroby typu B (HBV) lub zapalenie wątroby typu C (HCV). Uczestnicy kwalifikują się, jeśli:

      • mieć kontrolowane miano wirusa zapalenia wątroby typu C, zdefiniowane jako niewykrywalny RNA wirusa zapalenia wątroby typu C metodą PCR, samoistnie lub w odpowiedzi na pomyślny wcześniejszy cykl leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C,
      • Otrzymali szczepienie przeciwko HBV, z wynikiem pozytywnym jedynie anty-HBs i bez klinicznych objawów zapalenia wątroby,
      • Czy HBsAg- i anty-HBc+ (tj. osoby, które wyleczyły się z HBV po zakażeniu) i spełniają poniższe warunki i-iii:
      • Czy HBsAg+ ma przewlekłe zakażenie HBV (trwające 6 miesięcy lub dłużej) i spełnia warunki i-iii poniżej:

    Miano wirusa DNA HBV <100 j.m./ml Prawidłowa aktywność aminotransferaz lub, w przypadku obecności przerzutów w wątrobie, nieprawidłowa aktywność aminotransferaz, a wynik AST/ALT <3 × GGN, których nie można przypisać zakażeniu HBV. Rozpocząć lub kontynuować leczenie przeciwwirusowe, jeśli według badacza wskazane klinicznie.

    - lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu A (patrz rozdział 5.7 dotyczący badań przesiewowych)

14. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub wcześniejszy przeszczep narządu litego,
15. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, kardiomiopatia o dowolnej etiologii, objawowa zastoinowa niewydolność serca (zgodnie z definicją klasy > 2 według New York Heart Association), niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 12 miesięcy, zaburzenia rytmu serca, ILD, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększałyby ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub utrudniałyby pacjentowi wyrażenie pisemnej świadomej zgody,
16. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócać ocenę badanego produktu lub interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badań
17. Znana alergia/nadwrażliwość na którykolwiek składnik lub substancję pomocniczą badanych środków,
18. Podanie (atenuowanej) żywej szczepionki w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia terapii badawczej w przypadku stwierdzonego zapotrzebowania na tę szczepionkę w trakcie leczenia,
19. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią, bądź mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 140 dni po ostatniej dawce Monalizumabu i MEDI5752
20. Pacjent pod opieką lub kuratelą.