Monalitsumabi ja MEDI5752 potilailla, joilla on MSI- ja/tai dMMR-metastaattinen syöpä (MONAMI)

Sisällyttämiskriteerit:

Sisällyttämiskriteerit :

1. Allekirjoitettu ja päivätty potilastietoinen suostumuslomake (ICF) ja halukkuus noudattaa kaikkia tutkimusmenettelyjä ja saatavuus tutkimuksen keston ajan,
2. Ikä ≥ 18 vuotta,
3. ruumiinpaino > 35 kg,
4. Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskykytila ​​on 0 tai 1,
5. elinajanodote ≥ 12 viikkoa,
6. Histologisesti vahvistettu karsinooma,

7. dMMR- ja/tai MSI-kasvaimen tila määritellään:

   • MMR-proteiinin ilmentymisen menetys käyttämällä immunohistokemiaa neljällä (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 ja anti-PMS2) vasta-aineella,
   • ja/tai ≥ kaksi epästabiilia markkeria polymeraasiketjureaktiolla käyttäen standardipaneeleja; jos pentaplex-paneelissa on kaksi epästabiilia markkeria, on esitettävä vahvistus dMMR-statuksesta immunohistokemialla tai tuumorin PCR-testin vertailu normaaliin kudokseen.
8. Dokumentoitu pitkälle edennyt tai metastaattinen sairaus, joka ei sovellu täydelliseen kirurgiseen resektioon,

9. Aiempi hoito metastaattiseen sairauteen: potilaat ovat kelvollisia, jos he ovat edenneet aikaisemman hoidon aikana tai sen jälkeen ja joilla ei ole tyydyttäviä vaihtoehtoisia hoitovaihtoehtoja, lukuun ottamatta potilaita:

   • MSI/dMMR-kolorektaali- tai ruokavatsasyöpää sairastavia, jotka ovat kelvollisia osallistumaan tutkimukseen, vaikka he eivät olisi saaneet aikaisempaa hoitoa etäpesäkkeisiin
   • joilla on pitkälle edennyt tai uusiutuva kohdun limakalvosyöpä ja jotka ovat kelvollisia osallistumaan tutkimukseen, jos heidän sairautensa etenee aiemman platinaa sisältävän hoidon aikana tai sen jälkeen missä tahansa ympäristössä ja jotka eivät ole ehdokkaita parantavaan leikkaukseen tai sädehoitoon
   • joilla on leikkauskelvoton tai metastaattinen ohutsuolen tai sappisyöpä ja jotka ovat kelvollisia tutkimukseen, jos heillä on sairauden eteneminen vähintään yhden aikaisemman hoidon aikana tai sen jälkeen
10. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka on arvioitu CT-skannauksella tai magneettikuvauksella (MRI) RECIST v1.1:n mukaisesti ja toistuvien radiologisten arviointien toteutettavuus. Osallistujat, joilla on vaurioita aiemmin säteilytetyssä kentässä, joka on ainoa mitattavissa olevan sairauden paikka, voivat ilmoittautua, jos leesio(t) ovat selvästi edenneet ja ne voidaan mitata tarkasti,
11. Edustavan kasvainnäytteen saatavuus tutkivaa translaatiotutkimusta varten; kasvainkudosnäytteet, joko formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoskappaleet tai värjäämättömät kasvainkudosleikkeet (vähintään 30 positiivisesti varautunutta objektilasia) primaarisesta tai metastaattisesta kohdasta, on toimitettava keskuslaboratorioon,
12. Lähtötilanteen mukaan korjattu QT-aika < 470 ms

13. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista:

    • Hematologinen tila:

      • Valkosolut > 2000/µl;
      • Neutrofiilit > 1500/ul;
      • Verihiutaleet > 100 000/µl;
      • Hemoglobiini > 9,0 g/dl;
    • Riittävä munuaisten toiminta:

    Seerumin kreatiniinitaso < 150 µM ja laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/minuutti,

    - Riittävä maksan toiminta:

    • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN;
    • Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 x ULN;
    • alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 3,0 x ULN;
    • aspartaamiaminotransferaasi (AST) ≤ 3,0 x ULN;
    • Protrombiiniaika (PT)/Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN, elleivät osallistujat saa antikoagulanttihoitoa ja heidän INR-arvonsa on vakaa ja suositellun alueen sisällä halutulle antikoagulaatiotasolle,

14. Hedelmällisessä iässä olevat naiset:

    - Sinulla on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnassa, ennen jokaista tutkimusvalmisteen antoa ja jokaisella seurantakäynnillä 140 päivään viimeisestä hoidosta;

    • Jos olet seksuaalisesti aktiivinen steriloimattoman miespuolisen kumppanin kanssa, on käytettävä vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta 140 päivään viimeisen MEDI5752- ja monalisumabiannoksen jälkeen.
    • ON VAHVASTI SUOSITELTU, ETTÄ hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden steriloimattomat miespuoliset kumppanit käyttävät mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta seulonnasta 140 päivään viimeisen MEDI5752-annoksen jälkeen (Huomaa: Miesten kondomit eivät ole luotettavia ainoana ehkäisymenetelmänä)
    • Katso LIITE 18.1: Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, hedelmällisessä iässä olevien naisten määritelmät
15. Naishenkilöt eivät saa imettää eivätkä luovuttaa tai hakea omaan käyttöönsä munasoluja seulonnasta 140 päivään viimeisen MEDI5752- ja monalitsumabin annoksen jälkeen.
16. Steriloimattomien miespuolisten koehenkilöiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä spermisidiä sisältävää kondomia seulonnasta 140 päivään viimeisen MEDI5752- ja monalisumabiannoksen jälkeen (Huomaa: Miesten kondomit eivät ole luotettavia ainoana ehkäisymenetelmänä). ON VAHVASTI SUOSITELTU, ETTÄ myös miespuoliset kumppanit käyttävät vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan. Lisäksi miespuolisten koehenkilöiden on pidättäydyttävä synnyttämästä lasta tai luovuttamasta siittiöitä tutkimuksen aikana ja 140 päivän ajan viimeisen MEDI5752- ja monalitsumabin annoksen jälkeen.
17. Rekisteröityminen kansalliseen terveydenhuoltojärjestelmään (AME ei ole sallittu).

Poissulkemiskriteerit:

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiiviset aivometastaasit tai tunnetut leptomeningeaaliset etäpesäkkeet.
2. Aiempiin kemoterapioihin liittyvien toksisuuksien jatkuminen, luokka > 1 (NCI CTCAE v5.0; paitsi hiustenlähtö, väsymys tai perifeerinen sensorinen neuropatia, joka voi olla luokkaa 2),
3. Samanaikainen suunnittelematon kasvainten vastainen hoito (esim. kemoterapia, molekyylikohdennettu hoito, sädehoito, immunoterapia),
4. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista,
5. Yli 3 aikaisempaa kemoterapialinjaa,
6. Aiempi hoito anti-PD1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunijärjestelmän tarkistuspisteisiin, mukaan lukien aikaisempi hoito kasvainten vastaiset rokotteet tai muut immunostimuloivat kasvaimia estävät aineet,
7. Potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa tutkimuslääkettä viimeisten 21 päivän aikana ennen tutkimushoitoa,
8. mahdottomuus alistua tutkimuksen lääketieteelliseen seurantaan maantieteellisistä, sosiaalisista tai psyykkisistä syistä,
9. Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Voidaan ottaa mukaan: Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, hormonikorvaushoitoa vaativa kilpirauhasen vajaatoiminta, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta,
10. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus,

11. Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 vuorokauden sisällä ennen hoidon aloittamista.

    Hoito sallittu aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa: Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä.

12. Aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen edellisten 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta seuraavia:

    • Paikallisesti parannettavat syövät, jotka on ilmeisesti parantunut (esim. okasoluinen ihosyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ),
    • Lynchin oireyhtymään liittyvä syöpä täydellisessä remissiossa > 1 vuoden ajan;

13. Todisteet seuraavista infektioista:

    • Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (TB) (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja radiografiset löydökset sekä tuberkuloositestit paikallisen käytännön mukaisesti),
    • tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) (positiivinen HIV-1- tai HIV-2-vasta-aineille),

    • tai aktiivinen tai hallitsematon hepatiitti B (HBV) tai hepatiitti C (HCV). Osallistujat ovat kelpoisia, jos he:

      • hepatiitti C -viruskuormitus on hallinnassa, ja se on määritelty PCR:llä havaitsemattomaksi hepatiitti C -RNA:ksi joko spontaanisti tai vastauksena onnistuneeseen aiempaan hepatiitti C -hoitoon,
      • olet saanut HBV-rokotteen, jossa on vain anti-HBs-positiivinen, eikä hepatiitin kliinisiä oireita,
      • Ovatko HBsAg- ja anti-HBc+ (eli ne, jotka ovat poistaneet HBV:n infektion jälkeen) ja täyttävät alla olevat ehdot i-iii:
      • Onko HBsAg+:lla krooninen HBV-infektio (kesto 6 kuukautta tai kauemmin) ja täytät alla olevat ehdot i-iii:

    HBV-DNA-viruskuorma <100 IU/ml Sinulla on normaalit transaminaasiarvot, tai jos maksametastaaseja on, epänormaaleja transaminaasiarvoja, joiden tuloksena ASAT/ALT <3 × ULN, jotka eivät johdu HBV-infektiosta Aloita viruslääkitys tai jatka sitä, jos kliinisesti indikoitu tutkijan mukaan.

    - tai aktiivinen hepatiitti A (katso seulontatestit kohdasta 5.7)

14. Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai aiempi kiinteä elinsiirto,
15. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, kardiomyopatia mistä tahansa syystä, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (määritelty New York Heart Associationin luokka > 2), hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti historiassa viimeiset 12 kuukautta, sydämen rytmihäiriö, ILD, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi AE:n riskiä tai heikentävät tutkittavan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus,
16. Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä häiritsevät tutkimustuotteen arviointia tai tutkittavan turvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa
17. Tunnettu allergia/yliherkkyys tutkimusaineiden jollekin aineosalle tai apuaineille,
18. (heikennetyn) elävän rokotteen antaminen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta, kun tämän rokotteen tarve tiedetään hoidon aikana,
19. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 140 päivään viimeisen Monalitsumabi- ja MEDI5752-annoksen jälkeen
20. Potilas holhouksessa tai holhouksessa.