Monalizumab y MEDI5752 en pacientes con cáncer metastásico MSI y/o dMMR (MONAMI)

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión :

1. Formulario de consentimiento informado del paciente (ICF) firmado y fechado y voluntad de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
2. Edad ≥ 18 años,
3. Peso corporal > 35 kg,
4. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este de 0 o 1,
5. Esperanza de vida ≥ 12 semanas,
6. Carcinoma histológicamente confirmado,

7. Estado del tumor dMMR y/o MSI definido por:

   • Pérdida de expresión de la proteína MMR mediante inmunohistoquímica con cuatro anticuerpos (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 y anti-PMS2),
   • y/o ≥ dos marcadores inestables mediante reacción en cadena de la polimerasa utilizando paneles estándar; si hay dos marcadores inestables en el panel pentaplex, se requiere presentar una confirmación del estado de dMMR mediante inmunohistoquímica o una comparación de la prueba de PCR del tumor con tejido compatible con normal.
8. Enfermedad avanzada o metastásica documentada no apta para resección quirúrgica completa,

9. Tratamiento previo para la enfermedad metastásica: los pacientes son elegibles si han progresado durante o después del tratamiento previo y no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias, excepto los pacientes:

   • con cáncer colorrectal o esogástrico MSI/dMMR que sean elegibles para la inscripción en el estudio incluso si no recibieron tratamiento previo para la enfermedad metastásica,
   • con carcinoma de endometrio avanzado o recurrente, que son elegibles para la inscripción en el estudio si tienen progresión de la enfermedad durante o después de un tratamiento previo con una terapia que contiene platino en cualquier entorno y que no son candidatos para cirugía curativa o radiación
   • con cáncer de intestino delgado o biliar irresecable o metastásico, que son elegibles para la inscripción en el estudio si tienen progresión de la enfermedad durante o después de al menos una terapia previa
10. Al menos una lesión medible evaluada mediante tomografía computarizada o resonancia magnética (MRI) según RECIST v1.1 y viabilidad de evaluaciones radiológicas repetidas. A los participantes con lesiones en un campo previamente irradiado como único sitio de enfermedad mensurable se les permitirá inscribirse siempre que las lesiones hayan demostrado una progresión clara y puedan medirse con precisión.
11. Disponibilidad de una muestra de tumor representativa para investigación traslacional exploratoria; Las muestras de tejido tumoral, ya sea bloques de tejido fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) o secciones de tejido tumoral sin teñir (mínimo de 30 portaobjetos cargados positivamente) del sitio primario o metastásico deben enviarse al laboratorio central.
12. Intervalo QT corregido basal < 470 ms

13. Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

    • Estado hematológico:

      • Glóbulos blancos > 2000/μL;
      • Neutrófilos > 1500/μL;
      • Plaquetas > 100.000/μL;
      • Hemoglobina > 9,0 g/dL;
    • Función renal adecuada:

    Nivel de creatinina sérica < 150 µM y aclaramiento de creatinina calculado (Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/minuto,

    - Función hepática adecuada:

    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) o bilirrubina directa ≤LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN;
    • Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 x LSN;
    • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN;
    • Aspartamo aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x LSN;
    • Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) y PT parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN a menos que los participantes estén recibiendo terapia anticoagulante y su INR sea estable y esté dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación.

14. Mujeres en edad fértil:

    - Debe tener una prueba de embarazo negativa en la selección, antes de cada administración del producto en investigación y en cada visita de seguimiento hasta 140 días después del último tratamiento;

    • Si es sexualmente activo con una pareja masculina no esterilizada, debe usar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz desde la detección hasta 140 días después de la última dosis de MEDI5752 y monalizumab;
    • SE RECOMIENDA ENCARECIDAMENTE QUE las parejas masculinas no esterilizadas de mujeres en edad fértil utilicen un condón masculino más espermicida desde la evaluación hasta 140 días después de la última dosis de MEDI5752 (Nota: los condones masculinos no son confiables como único método anticonceptivo)
    • Consulte el APÉNDICE 18.1: Definición de mujeres en edad fértil para obtener definiciones de mujeres en edad fértil.
15. Las mujeres no deben amamantar y no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos del cribado hasta 140 días después de la última dosis de MEDI5752 y monalizumab.
16. Los varones no esterilizados que sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón con espermicida desde la selección hasta 140 días después de la última dosis de MEDI5752 y monalizumab (Nota: los condones masculinos no son confiables como único método anticonceptivo). SE RECOMIENDA ENCARECIDAMENTE QUE las parejas femeninas de un sujeto masculino también utilicen al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período. Además, los sujetos masculinos deben abstenerse de engendrar un hijo o donar esperma durante el estudio y durante 140 días después de la última dosis de MEDI5752 y monalizumab.
17. Alta en un sistema nacional de salud (no se permiten AME).

Criterio de exclusión:

Criterio de exclusión :

1. Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas conocidas.
2. Persistencia de toxicidades relacionadas con quimioterapias previas grado > 1 (NCI CTCAE v5.0; excepto alopecia, fatiga o neuropatía sensorial periférica, que puede ser grado 2),
3. Terapia antitumoral concomitante no planificada (p. ej. quimioterapia, terapia molecular dirigida, radioterapia, inmunoterapia),
4. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio,
5. Más de 3 líneas previas de quimioterapia,
6. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de los puntos de control inmunológico, incluida la terapia previa con vacunas antitumorales u otros agentes antitumorales inmunoestimulantes,
7. Pacientes que recibieron cualquier fármaco en investigación dentro de los 21 días anteriores al tratamiento del estudio,
8. Imposibilidad de someterse al seguimiento médico del estudio por motivos geográficos, sociales o psíquicos,
9. Pacientes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Pueden inscribirse: pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
10. Historia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis,

11. Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento.

    Tratamiento permitido en ausencia de enfermedad autoinmune activa: esteroides inhalados o tópicos y dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona.

12. Malignidad previa activa dentro de los 3 años anteriores excepto excepto por:

    • Cánceres curables localmente que aparentemente se han curado (p. ej. cáncer de piel de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama),
    • Cáncer relacionado con el síndrome de Lynch en remisión completa durante > 1 año;

13. Evidencia de las siguientes infecciones:

    • Infección activa, incluida la tuberculosis (TB) (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiológicos y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local),
    • o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (positivo para anticuerpos VIH-1 o VIH-2),

    • o hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) activa o no controlada. Los participantes son elegibles si:

      • Tener una carga viral de hepatitis C controlada, definida como ARN de hepatitis C indetectable mediante PCR, ya sea de forma espontánea o en respuesta a un ciclo previo exitoso de terapia contra la hepatitis C,
      • Haber recibido la vacuna contra el VHB con solo anti-HBs positivos y sin signos clínicos de hepatitis,
      • Son HBsAg- y anti-HBc+ (es decir, aquellos que han eliminado el VHB después de la infección) y cumplen las condiciones i-iii siguientes:
      • Son HBsAg+ con infección crónica por VHB (que dura 6 meses o más) y cumplen las condiciones i-iii siguientes:

    Carga viral del ADN del VHB <100 UI/mL Tiene valores de transaminasas normales o, si hay metástasis hepáticas, transaminasas anormales, con un resultado de AST/ALT <3 × LSN, que no son atribuibles a la infección por VHB. Iniciar o mantener el tratamiento antiviral si clínicamente indicado según el investigador.

    - o hepatitis A activa (consulte la Sección 5.7 para las pruebas de detección)

14. Alotrasplante previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido,
15. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, miocardiopatía de cualquier etiología, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (según la definición de clase > 2 de la New York Heart Association), hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, antecedentes de infarto de miocardio dentro del últimos 12 meses, arritmia cardíaca, EPI, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito,
16. Cualquier condición que, en opinión del investigador, interferiría con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.
17. Alergia/hipersensibilidad conocida a cualquier componente o excipiente de los agentes del estudio,
18. Administración de una vacuna viva (atenuada) dentro de los 30 días posteriores al inicio planificado de la terapia del estudio de necesidad conocida de esta vacuna durante el tratamiento,
19. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 140 días después de la última dosis de Monalizumab y MEDI5752.
20. Paciente bajo tutela o tutela.