Monalizumabe e MEDI5752 em pacientes com câncer metastático MSI e/ou dMMR (MONAMI)

Critério de inclusão:

Critério de inclusão :

1. Formulário de consentimento informado do paciente (CIF) assinado e datado e disposição para cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade durante a duração do estudo,
2. Idade ≥ 18 anos,
3. Peso corporal > 35 kg,
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1,
5. Expectativa de vida ≥ 12 semanas,
6. Carcinoma confirmado histologicamente,

7. Status do tumor dMMR e/ou MSI definido por:

   • Perda da expressão da proteína MMR usando imuno-histoquímica com quatro anticorpos (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 e anti-PMS2),
   • e/ou ≥ dois marcadores instáveis ​​por reação em cadeia da polimerase usando painéis padrão; se houver dois marcadores instáveis ​​no painel pentaplex, é necessária a apresentação da confirmação do status dMMR por imunohistoquímica ou comparação do teste PCR do tumor com tecido normal.
8. Doença avançada ou metastática documentada não adequada para ressecção cirúrgica completa,

9. Tratamento prévio para doença metastática: os pacientes são elegíveis se tiverem progredido durante ou após o tratamento anterior e que não tenham opções alternativas de tratamento satisfatórias, exceto para pacientes:

   • com câncer colorretal ou esogástrico MSI/dMMR que são elegíveis para inscrição no estudo, mesmo que não tenham recebido tratamento prévio para doença metastática,
   • com carcinoma endometrial avançado ou recorrente, que são elegíveis para inscrição no estudo se apresentarem progressão da doença durante ou após tratamento prévio com terapia contendo platina em qualquer ambiente e que não são candidatos a cirurgia curativa ou radioterapia
   • com câncer de intestino delgado ou biliar irressecável ou metastático, que são elegíveis para inscrição no estudo se apresentarem progressão da doença durante ou após pelo menos uma terapia anterior
10. Pelo menos uma lesão mensurável avaliada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética (MRI) de acordo com RECIST v1.1 e viabilidade de avaliações radiológicas repetidas. Os participantes com lesões em um campo previamente irradiado como único local de doença mensurável poderão se inscrever, desde que as lesões tenham demonstrado progressão clara e possam ser medidas com precisão,
11. Disponibilidade de uma amostra representativa de tumor para pesquisa translacional exploratória; amostras de tecido tumoral, bloco de tecido fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) ou secções de tecido tumoral não coradas (mínimo de 30 lâminas carregadas positivamente) do local primário ou metastático devem ser submetidas ao laboratório central,
12. Intervalo QT corrigido na linha de base < 470 ms

13. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

    • Estado hematológico:

      • Glóbulos brancos > 2.000/µL;
      • Neutrófilos > 1.500/µL;
      • Plaquetas > 100.000/µL;
      • Hemoglobina > 9,0 g/dL;
    • Função renal adequada:

    Nível de creatinina sérica < 150 µM e depuração de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) ≥ 45 mL/minuto,

    - Função hepática adequada:

    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior normal (LSN) ou bilirrubina direta ≤ULN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN;
    • Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x LSN;
    • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x LSN;
    • Aspartame aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x LSN;
    • Tempo de protrombina (TP)/Relação normalizada internacional (INR) e TP parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que os participantes estejam recebendo terapia anticoagulante e seu INR esteja estável e dentro da faixa recomendada para o nível desejado de anticoagulação,

14. Mulheres com potencial para engravidar:

    - Deve ter teste de gravidez negativo na triagem, antes de cada administração do produto sob investigação e em cada visita de acompanhamento até 140 dias após o último tratamento;

    • Se for sexualmente ativo com um parceiro masculino não esterilizado, deve usar pelo menos um método anticoncepcional altamente eficaz desde a triagem até 140 dias após a última dose de MEDI5752 e monalizumabe;
    • É FORTEMENTE RECOMENDADO QUE parceiros masculinos não esterilizados de mulheres com potencial para engravidar usem um preservativo masculino mais espermicida desde a triagem até 140 dias após a última dose de MEDI5752 (Observação: os preservativos masculinos não são confiáveis ​​como único método contraceptivo)
    • Consulte o APÊNDICE 18.1: Definição de Mulheres com Potencial para Engravidar para definições de mulheres com potencial para engravidar
15. As mulheres não devem amamentar e não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde a triagem até 140 dias após a última dose de MEDI5752 e monalizumabe
16. Indivíduos do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo com espermicida desde a triagem até 140 dias após a última dose de MEDI5752 e monalizumabe (Nota: os preservativos masculinos não são confiáveis ​​como único método contraceptivo). É FORTEMENTE RECOMENDADO QUE as parceiras de um sujeito do sexo masculino também usem pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante este período. Além disso, os indivíduos do sexo masculino devem abster-se de ter filhos ou doar esperma durante o estudo e durante 140 dias após a última dose de MEDI5752 e monalizumab.
17. Registro em sistema nacional de saúde (AME não é permitido).

Critério de exclusão:

Critério de exclusão :

1. Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas conhecidas.
2. Persistência de toxicidades relacionadas a quimioterapias anteriores grau > 1 (NCI CTCAE v5.0; exceto alopecia, fadiga ou neuropatia sensorial periférica, que pode ser grau 2),
3. Terapia antitumoral concomitante não planejada (por ex. quimioterapia, terapia molecular direcionada, radioterapia, imunoterapia),
4. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo,
5. Mais de 3 linhas anteriores de quimioterapia,
6. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint imunológico, incluindo terapia anterior com vacinas antitumorais ou outros agentes antitumorais imunoestimulantes,
7. Pacientes que receberam qualquer medicamento experimental nos 21 dias anteriores ao tratamento do estudo,
8. Impossibilidade de submissão ao acompanhamento médico do estudo por motivos geográficos, sociais ou psíquicos,
9. Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Podem ser inscritos: Pacientes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições que não se espera que repitam na ausência de um gatilho externo,
10. História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite,

11. Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores ao início do tratamento.

    Tratamento permitido na ausência de doença autoimune ativa: esteróides inalados ou tópicos e doses de esteróides de reposição adrenal> 10 mg diários de equivalente de prednisona.,

12. Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto por:

    • Cancros localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados (por ex. câncer de pele de células escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama),
    • Câncer relacionado à síndrome de Lynch em remissão completa por > 1 ano;

13. Evidência das seguintes infecções:

    • Infecção activa, incluindo tuberculose (TB) (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e resultados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local),
    • ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) (positivo para anticorpos HIV-1 ou HIV-2),

    • ou hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV) ativa ou não controlada. Os participantes são elegíveis se:

      • Ter carga viral controlada da hepatite C definida como RNA da hepatite C indetectável por PCR, espontaneamente ou em resposta a um curso anterior bem-sucedido de terapia anti-hepatite C,
      • Receberam vacinação contra HBV apenas com positividade para anti-HBs e sem sinais clínicos de hepatite,
      • São HBsAg- e anti-HBc+ (ou seja, aqueles que eliminaram o HBV após a infecção) e atendem às condições i-iii abaixo:
      • São HBsAg+ com infecção crônica por HBV (com duração de 6 meses ou mais) e atendem às condições i-iii abaixo:

    Carga viral de DNA do VHB <100 UI/mL Apresentam valores normais de transaminases ou, se houver metástases hepáticas, transaminases anormais, com resultado de AST/ALT <3 × LSN, que não são atribuíveis à infecção pelo VHB Iniciar ou manter tratamento antiviral se clinicamente indicado de acordo com o investigador.

    - ou hepatite A ativa (consulte a Seção 5.7 para testes de triagem)

14. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante prévio de órgãos sólidos,
15. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, cardiomiopatia de qualquer etiologia, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (conforme definido pela classe > 2 da New York Heart Association), hipertensão não controlada, angina de peito instável, história de infarto do miocárdio no últimos 12 meses, arritmia cardíaca, DPI, condições gastrointestinais crônicas graves associadas à diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito,
16. Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do produto sob investigação ou na interpretação da segurança do sujeito ou nos resultados do estudo
17. Alergia/hipersensibilidade conhecida a qualquer componente ou excipiente dos agentes do estudo,
18. Administração de uma vacina viva (atenuada) dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo de necessidade conhecida desta vacina durante o tratamento,
19. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 140 dias após a última dose de Monalizumabe e MEDI5752
20. Paciente sob tutela ou tutela.