Monalizumab och MEDI5752 hos patienter med MSI och/eller dMMR metastatisk cancer (MONAMI)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier :

1. Undertecknat och daterat formulär för patientinformerat samtycke (ICF) och vilja att följa alla studieprocedurer och tillgänglighet under studiens varaktighet,
2. Ålder ≥ 18 år,
3. Kroppsvikt > 35 kg,
4. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus på 0 eller 1,
5. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor,
6. Histologiskt bekräftat karcinom,

7. dMMR och/eller MSI tumörstatus definieras av:

   • Förlust av MMR-proteinuttryck med immunhistokemi med fyra (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 och anti-PMS2) antikroppar,
   • och/eller ≥ två instabila markörer genom polymeraskedjereaktion med användning av standardpaneler; om två instabila markörer i pentaplexpanelen, krävs det att en bekräftelse på dMMR-statusen visas genom immunhistokemi eller en jämförelse av tumör-PCR-testet med matchad till normal vävnad.
8. Dokumenterad avancerad eller metastaserad sjukdom som inte lämpar sig för fullständig kirurgisk resektion,

9. Tidigare behandling för metastaserande sjukdom: patienter är berättigade om de har utvecklats på eller efter tidigare behandling och som inte har några tillfredsställande alternativa behandlingsalternativ, förutom för patienter:

   • med MSI/dMMR kolorektal eller esogastrisk cancer som är berättigade till studieregistrering även om de inte fått tidigare behandling för metastaserad sjukdom,
   • med avancerat eller återkommande endometriekarcinom, som är berättigade till studieregistrering om de har sjukdomsprogression på eller efter tidigare behandling med platinainnehållande terapi i någon miljö och som inte är kandidater för botande kirurgi eller strålning
   • med opererbar eller metastaserad tunntarms- eller gallcancer, som är berättigade till studieregistreringen om de har sjukdomsprogression på eller efter minst en tidigare behandling
10. Minst en mätbar lesion bedömd med CT-skanning eller magnetisk resonanstomografi (MRT) enligt RECIST v1.1 och genomförbarheten av upprepade radiologiska bedömningar. Deltagare med lesioner i ett tidigare bestrålat fält som den enda platsen för mätbar sjukdom kommer att tillåtas att registrera sig förutsatt att lesion(erna) har visat tydlig progression och kan mätas exakt,
11. Tillgänglighet av ett representativt tumörprov för explorativ translationell forskning; tumörvävnadsprover, antingen formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock eller ofärgade tumörvävnadssnitt (minst 30 positivt laddade objektglas) från primärt eller metastaserande ställe måste lämnas in till centrallaboratoriet,
12. Baslinjekorrigerat QT-intervall < 470 ms

13. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

    • Hematologisk status:

      • Vita blodkroppar > 2000/µL;
      • Neutrofiler > 1500/µL;
      • Blodplättar > 100 000/µL;
      • Hemoglobin > 9,0 g/dL;
    • Tillräcklig njurfunktion:

    Serumkreatininnivå < 150 µM och beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/minut,

    - Tillräcklig leverfunktion:

    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN;
    • Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 x ULN;
    • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
    • Aspartamaminotransferas (AST) ≤ 3,0 x ULN;
    • Protrombintid (PT)/Internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN om inte deltagarna får antikoagulantbehandling och deras INR är stabilt och inom det rekommenderade intervallet för den önskade nivån av antikoagulering,

14. Kvinnor i fertil ålder:

    - Måste ha negativt graviditetstest vid screening, före varje administrering av prövningsprodukten och vid varje uppföljningsbesök fram till 140 dagar efter senaste behandling;

    • Om den är sexuellt aktiv med en icke-steriliserad manlig partner, måste man använda minst en mycket effektiv preventivmetod från screening till 140 dagar efter den sista dosen av MEDI5752 och monalisumab;
    • DET REKOMMENDERAS STARKT ATT icke-steriliserade manliga partner till kvinnliga försökspersoner i fertil ålder använder en manlig kondom plus spermiedödande medel från screening till 140 dagar efter den sista dosen av MEDI5752 (Obs: Manliga kondomer är inte tillförlitliga som enda preventivmetod)
    • Se APPENDIX 18.1: Definition av kvinnor i fertil potential för definitioner av kvinnor i fertil ålder
15. Kvinnliga försökspersoner får inte amma och får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från screening till 140 dagar efter den sista dosen av MEDI5752 och monalizumab
16. Icke-steriliserade manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda en kondom med spermiedödande medel från screening till 140 dagar efter den sista dosen av MEDI5752 och monalizumab (Obs: Manliga kondomer är inte tillförlitliga som enda preventivmetod). DET REKOMMENDERAS STARKT ATT kvinnliga partners till en manlig försöksperson också använder minst en mycket effektiv preventivmetod under denna period. Dessutom måste manliga försökspersoner avstå från att skaffa barn eller donera spermier under studien och i 140 dagar efter den sista dosen av MEDI5752 och monalizumab.
17. Registrering i ett nationellt hälso- och sjukvårdssystem (AME är inte tillåtet).

Exklusions kriterier:

Exklusions kriterier :

1. Aktiva hjärnmetastaser eller kända leptomeningeala metastaser.
2. Ihållande toxicitet relaterade till tidigare kemoterapier grad > 1 (NCI CTCAE v5.0; förutom alopeci, trötthet eller perifer sensorisk neuropati, som kan vara grad 2),
3. Samtidig oplanerad antitumörbehandling (t.ex. kemoterapi, molekylär riktad terapi, strålbehandling, immunterapi),
4. Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas,
5. Mer än 3 tidigare rader av kemoterapi,
6. Tidigare behandling med en anti-PD1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på samstimulering av T-celler eller immunkontrollvägar, inklusive tidigare terapi med antitumörvacciner eller andra immunstimulerande antitumörmedel,
7. Patienter som fått något prövningsläkemedel under de senaste 21 dagarna före studiebehandlingen,
8. Omöjlighet att underkasta sig den medicinska uppföljningen av studien av geografiska, sociala eller psykiska skäl,
9. Patienter med en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Kan inkluderas: Patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling, eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger,
10. Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit,

11. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före behandlingsstart.

    Behandling tillåten i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom: Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter.,

12. Tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren med undantag för:

    • Lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts (t.ex. skivepitelcancer, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst),
    • Lynchsyndromrelaterad cancer i fullständig remission i > 1 år;

13. Bevis på följande infektioner:

    • Aktiv infektion inklusive tuberkulos (TB) (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk anamnes, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-tester i linje med lokal praxis),
    • eller humant immunbristvirus (HIV) (positivt för HIV-1 eller HIV-2 antikroppar),

    • eller aktiv eller okontrollerad hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV). Deltagare är berättigade om de:

      • ha kontrollerad virusmängd för hepatit C definierad som odetekterbar hepatit C-RNA genom PCR, antingen spontant eller som svar på en framgångsrik tidigare behandling mot hepatit C,
      • Har fått HBV-vaccination med endast anti-HBs positivitet och inga kliniska tecken på hepatit,
      • Är HBsAg- och anti-HBc+ (dvs de som har rensat HBV efter infektion) och uppfyller villkoren i-iii nedan:
      • Är HBsAg+ med kronisk HBV-infektion (varar i 6 månader eller längre) och uppfyller villkoren i-iii nedan:

    HBV DNA-virusmängd <100 IE/mL Har normala transaminasvärden, eller, om levermetastaser förekommer, onormala transaminaser, med resultat av ASAT/ALT <3 × ULN, som inte kan tillskrivas HBV-infektion Starta eller upprätthålla antiviral behandling om kliniskt indicerat enligt utredaren.

    - eller aktiv hepatit A (se avsnitt 5.7 för screeningtest)

14. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation,
15. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, kardiomyopati oavsett etiologi, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (enligt definitionen av New York Heart Association klass > 2), okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, historia av hjärtinfarkt inom senaste 12 månaderna, hjärtarytmi, ILD, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke,
16. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärderingen av undersökningsprodukten eller tolkningen av försökspersonens säkerhet eller studieresultat
17. Känd allergi/överkänslighet mot någon komponent eller hjälpämnen i studiemedel,
18. Administrering av ett (försvagat) levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi med känt behov av detta vaccin under behandlingen,
19. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 140 dagar efter den sista dosen av Monalizumab och MEDI5752
20. Patient under handledning eller förmynderskap.