Monalizumab og MEDI5752 hos patienter med MSI og/eller dMMR metastatisk kræft (MONAMI)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet og dateret patientinformeret samtykkeformular (ICF) og villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i undersøgelsens varighed,
2. Alder ≥ 18 år,
3. Kropsvægt > 35 kg,
4. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 eller 1,
5. Forventet levetid ≥ 12 uger,
6. Histologisk bekræftet karcinom,

7. dMMR og/eller MSI tumorstatus defineret ved:

   • Tab af MMR-proteinekspression ved hjælp af immunhistokemi med fire (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 og anti-PMS2) antistoffer,
   • og/eller ≥ to ustabile markører ved polymerasekædereaktion ved anvendelse af standardpaneler; hvis to ustabile markører i pentaplex-panelet, er det nødvendigt at fremvise bekræftelse af dMMR-status ved immunhistokemi eller en sammenligning af tumor-PCR-testen med matchet til normalt væv.
8. Dokumenteret fremskreden eller metastatisk sygdom, der ikke er egnet til fuldstændig kirurgisk resektion,

9. Tidligere behandling for metastatisk sygdom: Patienter er berettigede, hvis de har udviklet sig på eller efter tidligere behandling, og som ikke har nogen tilfredsstillende alternative behandlingsmuligheder, bortset fra patienter:

   • med MSI/dMMR kolorektal eller øsogastrisk cancer, som er berettiget til studieoptagelse, selvom de ikke har modtaget forudgående behandling for metastatisk sygdom,
   • med fremskreden eller tilbagevendende endometriekarcinom, som er berettiget til undersøgelsesindskrivning, hvis de har sygdomsprogression på eller efter forudgående behandling med en platinholdig terapi i nogen setting, og som ikke er kandidater til helbredende kirurgi eller stråling
   • med inoperabel eller metastatisk tyndtarms- eller galdekræft, som er berettiget til studieoptagelsen, hvis de har sygdomsprogression på eller efter mindst én tidligere behandling
10. Mindst én målbar læsion vurderet ved CT-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) i henhold til RECIST v1.1 og gennemførligheden af ​​gentagne radiologiske vurderinger. Deltagere med læsioner i et tidligere bestrålet felt som det eneste sted for målbar sygdom vil få tilladelse til at tilmelde sig, forudsat at læsion(erne) har vist tydelig progression og kan måles nøjagtigt,
11. Tilgængelighed af en repræsentativ tumorprøve til eksplorativ translationel forskning; tumorvævsprøver, enten formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblok eller ufarvede tumorvævssnit (minimum 30 positivt ladede objektglas) fra primært eller metastatisk sted skal indsendes til centrallaboratoriet.
12. Baseline-korrigeret QT-interval < 470 ms

13. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

    • Hæmatologisk status:

      • Hvide blodlegemer > 2000/µL;
      • Neutrofiler > 1500/µL;
      • Blodplader > 100.000/µL;
      • Hæmoglobin > 9,0 g/dL;
    • Tilstrækkelig nyrefunktion:

    Serumkreatininniveau < 150 µM og beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/minut,

    - Tilstrækkelig leverfunktion:

    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN;
    • Alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 3 x ULN;
    • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
    • Aspartamaminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN;
    • Protrombintid (PT)/International normaliseret ratio (INR) og partiel PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre deltagerne får antikoagulantbehandling, og deres INR er stabilt og inden for det anbefalede interval for det ønskede niveau af antikoagulering,

14. Kvinder i den fødedygtige alder:

    - Skal have negativ graviditetstest ved screening, før hver administration af forsøgsprodukt og ved hvert opfølgningsbesøg indtil 140 dage efter sidste behandling;

    • Hvis seksuelt aktiv med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal du bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode fra screening til 140 dage efter den sidste dosis MEDI5752 og monalizumab;
    • DET ANBEFALES STÆRKELIGT, AT ikke-steriliserede mandlige partnere til kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bruger et mandligt kondom plus spermicid fra screening til 140 dage efter den sidste dosis MEDI5752 (Bemærk: Mandlige kondomer er ikke pålidelige som eneste præventionsmetode)
    • Se BILAG 18.1: Definition af kvinder i den fødedygtige alder for definitioner af kvinder i den fødedygtige alder
15. Kvindelige forsøgspersoner må ikke amme og må ikke donere eller hente æg til eget brug fra screening til 140 dage efter den sidste dosis MEDI5752 og monalizumab
16. Ikke-steriliserede mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge et kondom med sæddræbende middel fra screening til 140 dage efter den sidste dosis MEDI5752 og monalizumab (Bemærk: Mandlige kondomer er ikke pålidelige som eneste præventionsmetode). DET ANBEFALES STÆRKT, AT kvindelige partnere til en mandlig forsøgsperson også bruger mindst én yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode. Derudover skal mandlige forsøgspersoner undlade at blive far til et barn eller donere sæd under undersøgelsen og i 140 dage efter den sidste dosis MEDI5752 og monalisumab.
17. Registrering i et nationalt sundhedssystem (AME er ikke tilladt).

Ekskluderingskriterier:

Ekskluderingskriterier:

1. Aktive hjernemetastaser eller kendte leptomeningeale metastaser.
2. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere kemoterapier grad > 1 (NCI CTCAE v5.0; undtagen alopeci, træthed eller perifer sensorisk neuropati, som kan være grad 2),
3. Samtidig uplanlagt antitumorbehandling (f. kemoterapi, molekylær målrettet terapi, strålebehandling, immunterapi),
4. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling,
5. Mere end 3 tidligere kemoterapilinjer,
6. Forudgående behandling med et anti-PD1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle-co-stimulering eller immuncheckpoint-veje, inklusive forudgående behandling med antitumorvacciner eller andre immunstimulerende antitumormidler,
7. Patienter, der har fået et forsøgslægemiddel inden for de foregående 21 dage før undersøgelsesbehandling,
8. umuligt at underkaste sig den medicinske opfølgning af undersøgelsen af ​​geografiske, sociale eller psykiske årsager,
9. Patienter med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Kan tilmeldes: Patienter med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger,
10. Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis,

11. Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før behandlingsstart.

    Behandling tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom: Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent.

12. Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år med undtagelse af:

    • Lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt (f.eks. pladecellekræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst)
    • Lynch syndrom-relateret cancer i fuldstændig remission i > 1 år;

13. Bevis for følgende infektioner:

    • Aktiv infektion, herunder tuberkulose (TB) (klinisk evaluering, der omfatter klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis)
    • eller human immundefektvirus (HIV) (positiv for HIV-1 eller HIV-2 antistoffer),

    • eller aktiv eller ukontrolleret hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV). Deltagere er kvalificerede, hvis de:

      • Har kontrolleret hepatitis C-viral load defineret som ikke-detekterbart hepatitis C-RNA ved PCR enten spontant eller som reaktion på et vellykket forudgående forløb med anti-hepatitis C-behandling,
      • Har modtaget HBV-vaccination med kun anti-HBs positivitet og ingen kliniske tegn på hepatitis,
      • Er HBsAg- og anti-HBc+ (dvs. dem, der har fjernet HBV efter infektion) og opfylder betingelserne i-iii nedenfor:
      • Er HBsAg+ med kronisk HBV-infektion (der varer 6 måneder eller længere) og opfylder betingelserne i-iii nedenfor:

    HBV DNA viral load <100 IE/mL Har normale transaminaseværdier, eller, hvis levermetastaser er til stede, abnorme transaminaser, med et resultat af ASAT/ALT <3 × ULN, som ikke kan tilskrives HBV-infektion Start eller opretholde antiviral behandling, hvis klinisk indiceret ifølge investigator.

    - eller aktiv hepatitis A (se afsnit 5.7 for screeningstests)

14. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation,
15. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, kardiomyopati af enhver ætiologi, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (som defineret af New York Heart Association klasse > 2), ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt i anamnesen. seneste 12 måneder, hjertearytmi, ILD, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke,
16. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​forsøgsproduktet eller fortolkningen af ​​forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater
17. Kendt allergi/overfølsomhed over for enhver komponent eller hjælpestoffer i undersøgelsesmidler,
18. Administration af en (svækket) levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studiebehandling med kendt behov for denne vaccine under behandlingen,
19. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 140 dage efter den sidste dosis Monalizumab og MEDI5752
20. Patient under vejledning eller værgemål.