Monalizumab et MEDI5752 chez les patients atteints d'un cancer métastatique MSI et/ou dMMR (MONAMI)

Critère d'intégration:

Critère d'intégration :

1. Formulaire de consentement éclairé du patient (ICF) signé et daté et volonté de se conformer à toutes les procédures de l'étude et disponibilité pour la durée de l'étude,
2. Âge ≥ 18 ans,
3. Poids corporel > 35 kg,
4. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1,
5. Espérance de vie ≥ 12 semaines,
6. Carcinome confirmé histologiquement,

7. Statut tumoral dMMR et/ou MSI défini par :

   • Perte d'expression de la protéine MMR par immunohistochimie avec quatre anticorps (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 et anti-PMS2),
   • et/ou ≥ deux marqueurs instables par réaction en chaîne par polymérase en utilisant des panels standards ; s'il y a deux marqueurs instables dans le panel pentaplex, il est nécessaire de présenter une confirmation du statut dMMR par immunohistochimie ou une comparaison du test PCR tumoral avec un tissu apparié à un tissu normal.
8. Maladie avancée ou métastatique documentée ne se prêtant pas à une résection chirurgicale complète,

9. Traitement antérieur d'une maladie métastatique : les patients sont éligibles s'ils ont progressé pendant ou après un traitement antérieur et qui ne disposent pas d'options thérapeutiques alternatives satisfaisantes, à l'exception des patients :

   • atteints d'un cancer colorectal ou œsogastrique MSI/dMMR qui sont éligibles pour l'inscription à l'étude même s'ils n'ont pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique,
   • atteints d'un carcinome de l'endomètre avancé ou récurrent, qui sont éligibles à l'inscription à l'étude si leur maladie progresse pendant ou après un traitement antérieur avec un traitement contenant du platine dans n'importe quel contexte et qui ne sont pas candidats à une chirurgie curative ou à une radiothérapie
   • atteints d'un cancer de l'intestin grêle ou des voies biliaires non résécables ou métastatiques, qui sont éligibles pour l'inscription à l'étude s'ils ont une progression de la maladie pendant ou après au moins un traitement antérieur
10. Au moins une lésion mesurable évaluée par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon RECIST v1.1 et faisabilité d'évaluations radiologiques répétées. Les participants présentant des lésions dans un champ préalablement irradié comme seul site de maladie mesurable seront autorisés à s'inscrire à condition que la ou les lésions aient démontré une progression claire et puissent être mesurées avec précision,
11. Disponibilité d'un échantillon de tumeur représentatif pour la recherche translationnelle exploratoire ; des échantillons de tissus tumoraux, soit des blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE), soit des coupes de tissus tumoraux non colorés (minimum de 30 lames chargées positivement) provenant d'un site primaire ou métastatique doivent être soumis au laboratoire central,
12. Intervalle QT corrigé par la ligne de base < 470 ms

13. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude :

    • Statut hématologique :

      • Globules blancs > 2 000/µL ;
      • Neutrophiles > 1 500/µL ;
      • Plaquettes > 100 000/µL ;
      • Hémoglobine > 9,0 g/dL ;
    • Fonction rénale adéquate :

    Taux de créatinine sérique < 150 µM et clairance de la créatinine calculée (Cockcroft-Gault) ≥ 45 mL/minute,

    - Fonction hépatique adéquate :

    • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite normale supérieure (LSN) ou bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN ;
    • Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x LSN ;
    • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x LSN ;
    • Aspartame aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN ;
    • Temps de Quick (TP)/Rapport international normalisé (INR) et PT partiel (PTT) ≤ 1,5 x LSN, sauf si les participants reçoivent un traitement anticoagulant et que leur INR est stable et dans la plage recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité,

14. Femmes en âge de procréer :

    - Doit avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage, avant chaque administration du produit expérimental et à chaque visite de suivi jusqu'à 140 jours après le dernier traitement ;

    • Si sexuellement actif avec un partenaire masculin non stérilisé, doit utiliser au moins une méthode de contraception très efficace depuis le dépistage jusqu'à 140 jours après la dernière dose de MEDI5752 et de monalizumab ;
    • IL EST FORTEMENT RECOMMANDÉ QUE les partenaires masculins non stérilisés des femmes en âge de procréer utilisent un préservatif masculin plus un spermicide depuis le dépistage jusqu'à 140 jours après la dernière dose de MEDI5752 (Remarque : les préservatifs masculins ne sont pas fiables en tant que méthode de contraception unique)
    • Se référer à l'ANNEXE 18.1 : Définition des femmes en âge de procréer pour les définitions des femmes en âge de procréer.
15. Les femmes ne doivent pas allaiter et ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules issus du dépistage jusqu'à 140 jours après la dernière dose de MEDI5752 et de monalizumab.
16. Les sujets masculins non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif avec spermicide depuis le dépistage jusqu'à 140 jours après la dernière dose de MEDI5752 et de monalizumab (Remarque : les préservatifs masculins ne sont pas fiables comme seule méthode de contraception). IL EST FORTEMENT RECOMMANDÉ QUE les partenaires féminines d'un sujet masculin utilisent également au moins une méthode de contraception très efficace pendant toute cette période. De plus, les sujets masculins doivent s'abstenir de procréer ou de donner du sperme pendant l'étude et pendant 140 jours après la dernière dose de MEDI5752 et de monalizumab.
17. Inscription dans un système national de santé (les AME ne sont pas autorisées).

Critère d'exclusion:

Critère d'exclusion :

1. Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées connues.
2. Persistance des toxicités liées à des chimiothérapies antérieures de grade > 1 (NCI CTCAE v5.0 ; sauf alopécie, fatigue ou neuropathie sensorielle périphérique, qui peuvent être de grade 2),
3. Un traitement antitumoral non planifié concomitant (par ex. chimiothérapie, thérapie moléculaire ciblée, radiothérapie, immunothérapie),
4. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude,
5. Plus de 3 lignes de chimiothérapie antérieures,
6. Traitement préalable avec un anticorps anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle immunitaires, y compris un traitement antérieur avec vaccins antitumoraux ou autres agents antitumoraux immunostimulants,
7. Patients recevant un médicament expérimental au cours des 21 jours précédant le traitement à l'étude,
8. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques,
9. Patients atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Peuvent être inscrits : Patients atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe,
10. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie,

11. Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début du traitement.

    Traitement autorisé en l'absence de maladie auto-immune active : stéroïdes inhalés ou topiques et doses de stéroïdes de remplacement surrénaliens > 10 mg d'équivalent prednisone par jour.

12. Antécédents de tumeur maligne active au cours des 3 années précédentes, sauf pour :

    • Cancers curables localement qui ont apparemment été guéris (par ex. cancer épidermoïde de la peau, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein),
    • Cancer lié au syndrome de Lynch en rémission complète depuis > 1 an ;

13. Preuve des infections suivantes :

    • Infection active, y compris tuberculose (TB) (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique, les résultats radiographiques et les tests de dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale),
    • ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (positif aux anticorps anti-VIH-1 ou VIH-2),

    • ou hépatite B (VHB) ou hépatite C (VHC) active ou incontrôlée. Les participants sont éligibles s’ils :

      • Avoir une charge virale de l'hépatite C contrôlée, définie comme un ARN de l'hépatite C indétectable par PCR, soit spontanément, soit en réponse à un traitement antérieur réussi contre l'hépatite C,
      • Avoir reçu la vaccination contre le VHB avec uniquement une positivité anti-HBs et aucun signe clinique d'hépatite,
      • Sont AgHBs- et anti-HBc+ (c'est-à-dire ceux qui ont éliminé le VHB après l'infection) et remplissent les conditions i-iii ci-dessous :
      • Êtes-vous AgHBs+ avec une infection chronique par le VHB (d’une durée de 6 mois ou plus) et remplissez-vous les conditions i-iii ci-dessous :

    Charge virale ADN VHB < 100 UI/mL Avoir des valeurs de transaminases normales ou, si des métastases hépatiques sont présentes, des transaminases anormales, avec un résultat AST/ALT < 3 × LSN, qui ne sont pas imputables à une infection par le VHB Commencer ou maintenir un traitement antiviral si cliniquement indiqué selon l'investigateur.

    - ou hépatite A active (se référer à la section 5.7 pour les tests de dépistage)

14. Transplantation allogénique antérieure de moelle osseuse ou transplantation antérieure d'organe solide,
15. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une cardiomyopathie de toute étiologie, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (telle que définie par la classe > 2 de la New York Heart Association), une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, des antécédents d'infarctus du myocarde dans le au cours des 12 derniers mois, arythmie cardiaque, PID, troubles gastro-intestinaux chroniques graves associés à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de survenir des EI ou compromettraient la capacité du sujet à donner son consentement éclairé écrit,
16. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec l'évaluation du produit expérimental ou l'interprétation de la sécurité du sujet ou des résultats de l'étude.
17. Allergie/hypersensibilité connue à l'un des composants ou excipients des agents à l'étude,
18. Administration d'un vaccin vivant (atténué) dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude en cas de besoin connu de ce vaccin pendant le traitement,
19. Patientes enceintes ou allaitantes, ou patients de sexe masculin ou féminin en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace, depuis le dépistage jusqu'à 140 jours après la dernière dose de Monalizumab et MEDI5752.
20. Patient sous tutelle ou tutelle.