Монализумаб и MEDI5752 у пациентов с метастатическим раком MSI и/или dMMR (MONAMI)

Критерии включения:

Критерии включения :

1. Подписанная и датированная форма информированного согласия пациента (ICF) и готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на время исследования,
2. Возраст ≥ 18 лет,
3. Масса тела > 35 кг,
4. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1,
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель,
6. Гистологически подтвержденный рак,

7. Статус опухоли dMMR и/или MSI определяется:

   • Потеря экспрессии белка MMR с помощью иммуногистохимии с четырьмя антителами (анти-MLH1, анти-MSH2, анти-MSH6 и анти-PMS2),
   • и/или ≥ двух нестабильных маркеров с помощью полимеразной цепной реакции с использованием стандартных панелей; при наличии двух нестабильных маркеров на панели пентаплекса необходимо предоставить подтверждение статуса dMMR методом иммуногистохимии или сравнение ПЦР-теста опухоли с сопоставленной с нормальной тканью.
8. Документированное запущенное или метастатическое заболевание, не подходящее для полной хирургической резекции.

9. Предыдущее лечение метастатического заболевания: пациенты имеют право на участие, если у них наблюдалось прогрессирование во время или после предыдущего лечения и у которых нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения, за исключением пациентов:

   • с колоректальным раком или раком пищевода MSI/dMMR, которые имеют право на участие в исследовании, даже если они не получали предварительного лечения метастатического заболевания,
   • с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия, которые имеют право на участие в исследовании, если у них наблюдается прогрессирование заболевания во время или после предыдущего лечения платиносодержащей терапией в любых условиях и которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство или лучевую терапию
   • с неоперабельным или метастатическим раком тонкой кишки или желчевыводящих путей, которые имеют право на участие в исследовании, если у них наблюдается прогрессирование заболевания во время или после хотя бы одной предшествующей терапии
10. По крайней мере, одно измеримое поражение, оцененное с помощью КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с RECIST v1.1, и возможность повторных радиологических исследований. Участникам с поражениями в ранее облученном поле как единственном участке измеримого заболевания будет разрешено зарегистрироваться при условии, что поражение(я) продемонстрировало явное прогрессирование и может быть точно измерено.
11. Наличие репрезентативного образца опухоли для поискового трансляционного исследования; образцы опухолевой ткани, либо фиксированные формалином, залитые в парафин (FFPE) блоки ткани, либо неокрашенные срезы опухолевой ткани (минимум 30 положительно заряженных предметных стекол) из первичного или метастатического участка должны быть отправлены в центральную лабораторию,
12. Базовый интервал QT < 470 мс

13. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:

    • Гематологический статус:

      • Лейкоциты > 2000/мкл;
      • Нейтрофилы > 1500/мкл;
      • Тромбоциты > 100 000/мкл;
      • Гемоглобин > 9,0 г/дл;
    • Адекватная функция почек:

    Уровень креатинина в сыворотке < 150 мкМ и расчетный клиренс креатинина (Кокрофт-Голт) ≥ 45 мл/мин,

    - Адекватная функция печени:

    • Сывороточный билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН;
    • Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 x ВГН;
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 x ВГН;
    • Аспартамаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 x ВГН;
    • Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное ПВ (ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, за исключением случаев, когда участники получают антикоагулянтную терапию и их МНО стабильно и находится в пределах рекомендуемого диапазона для желаемого уровня антикоагулянтов,

14. Женщины детородного потенциала:

    - Должен иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге, перед каждым введением исследуемого препарата и при каждом последующем визите в течение 140 дней после последнего лечения;

    • Если вы ведете половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать хотя бы один высокоэффективный метод контроля над рождаемостью, начиная с скрининга и до 140 дней после последней дозы MEDI5752 и монализумаба;
    • НАСТОЯТЕЛЬНО РЕКОМЕНДУЕТСЯ, чтобы нестерилизованные мужчины-партнеры женщин с детородным потенциалом использовали мужской презерватив со спермицидом с момента скрининга до 140 дней после последней дозы MEDI5752 (Примечание: мужские презервативы не являются надежным методом контрацепции).
    • См. ПРИЛОЖЕНИЕ 18.1: Определение женщин детородного потенциала для определения женщин детородного потенциала.
15. Субъекты женского пола не должны кормить грудью и не должны быть донорами или извлекать для собственного использования яйцеклетки при скрининге в течение 140 дней после приема последней дозы MEDI5752 и монализумаба.
16. Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей-женщиной, способной к деторождению, должны использовать презерватив со спермицидом с момента скрининга до 140 дней после последней дозы MEDI5752 и монализумаба (Примечание: мужские презервативы не являются надежным единственным методом контрацепции). НАСТОЯТЕЛЬНО РЕКОМЕНДУЕТСЯ, чтобы партнерши мужчины также использовали хотя бы один высокоэффективный метод контрацепции в течение этого периода. Кроме того, субъекты мужского пола должны воздерживаться от рождения ребенка или донорства спермы во время исследования и в течение 140 дней после приема последней дозы MEDI5752 и монализумаба.
17. Регистрация в национальной системе здравоохранения (AME не допускается).

Критерий исключения:

Критерий исключения :

1. Активные метастазы в головной мозг или известные лептоменингеальные метастазы.
2. Сохранение токсичности, связанной с предшествующей химиотерапией, степень > 1 (NCI CTCAE v5.0; за исключением алопеции, усталости или периферической сенсорной нейропатии, которая может иметь степень 2),
3. Сопутствующая незапланированная противоопухолевая терапия (например, химиотерапия, молекулярная таргетная терапия, лучевая терапия, иммунотерапия),
4. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемого лечения,
5. Более 3 предшествующих линий химиотерапии,
6. Предварительное лечение антителом против PD1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специфически воздействующим на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек, включая предшествующую терапию противоопухолевые вакцины или другие иммуностимулирующие противоопухолевые средства,
7. Пациенты, получавшие любой исследуемый препарат в течение 21 дня, предшествующего исследуемому лечению,
8. Невозможность прохождения медицинского наблюдения в ходе исследования по географическим, социальным или психическим причинам,
9. Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. В программу могут быть включены: пациенты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
10. Интерстициальное заболевание легких или пневмонит в анамнезе,

11. Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до начала лечения.

    Лечение разрешено при отсутствии активного аутоиммунного заболевания: ингаляционные или топические стероиды и дозы заместительных стероидов надпочечников > 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона.

12. Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 3 лет, за исключением:

    • Местно излечимые виды рака, которые явно излечены (например, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы),
    • Рак, связанный с синдромом Линча, в полной ремиссии > 1 года;

13. Признаки следующих инфекций:

    • Активная инфекция, включая туберкулез (ТБ) (клиническая оценка, включающая историю болезни, физическое обследование, рентгенологические данные и тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой),
    • или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительный результат на антитела ВИЧ-1 или ВИЧ-2),

    • или активный или неконтролируемый гепатит B (HBV) или гепатит C (HCV). Участники имеют право на участие, если они:

      • Иметь контролируемую вирусную нагрузку гепатита С, определяемую как неопределяемую РНК гепатита С с помощью ПЦР, либо спонтанно, либо в ответ на успешный предшествующий курс терапии против гепатита С,
      • Получили вакцинацию против HBV с положительным результатом только на анти-HBs и без клинических признаков гепатита,
      • Являются ли HBsAg- и анти-HBc+ (т.е. те, у кого вирус HBV выздоровел после заражения) и соответствуют условиям i-iii ниже:
      • Имеют ли HBsAg+ хроническую инфекцию HBV (длительностью 6 месяцев или дольше) и соответствуют условиям i-iii ниже:

    Вирусная нагрузка ДНК HBV <100 МЕ/мл Иметь нормальные показатели трансаминаз или, при наличии метастазов в печени, аномальные трансаминазы с результатом АСТ/АЛТ <3 × ВГН, что не связано с инфекцией ВГВ. Начать или продолжать противовирусное лечение, если клинически показано по мнению исследователя.

    - или активный гепатит А (см. раздел 5.7 для скрининговых тестов)

14. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация твердых органов,
15. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, кардиомиопатию любой этиологии, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации > 2), неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда в анамнезе в пределах в течение последних 12 месяцев, сердечная аритмия, ИЗЛ, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно повысить риск развития НЯ или поставить под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие,
16. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности субъекта или результатам исследования.
17. Известная аллергия/гиперчувствительность к любому компоненту или вспомогательным веществам исследуемых агентов.
18. Введение (аттенуированной) живой вакцины в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии при известной потребности в этой вакцине во время лечения,
19. Пациентки женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола репродуктивного потенциала, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, начиная с скрининга и до 140 дней после последней дозы монализумаба и MEDI5752.
20. Пациент под опекой или попечительством.