Monalizumab 和 MEDI5752 在 MSI 和/或 dMMR 转移性癌症患者中的应用 (MONAMI)

纳入标准：

纳入标准：

1. 签署并注明日期的患者知情同意书 (ICF)，并愿意遵守所有研究程序以及研究期间的可用性，
2. 年龄≥18岁，
3. 体重>35公斤，
4. 东部肿瘤合作组表现状态为 0 或 1，
5. 预期寿命≥12周，
6. 组织学证实为癌，

7. dMMR 和/或 MSI 肿瘤状态定义为：

   • 使用四种（抗 MLH1、抗 MSH2、抗 MSH6 和抗 PMS2）抗体进行免疫组织化学分析，发现 MMR 蛋白表达缺失，
   • 和/或 ≥ 2 个使用标准组通过聚合酶链反应测定的不稳定标记物；如果五联组中有两个不稳定标记，则需要通过免疫组织化学或肿瘤 PCR 测试与正常组织匹配的比较来确认 dMMR 状态。
8. 有记录的晚期或转移性疾病不适合完全手术切除，

9. 转移性疾病的既往治疗：如果患者在既往治疗中或治疗后出现进展并且没有令人满意的替代治疗方案，则符合资格，以下患者除外：

   • 患有 MSI/dMMR 结直肠癌或胃胃癌，即使他们之前没有接受过转移性疾病治疗，也有资格参加研究，
   • 患有晚期或复发性子宫内膜癌，如果在任何情况下使用含铂疗法之前或之后出现疾病进展，并且不适合接受根治性手术或放射治疗，则有资格参加研究
   • 患有不可切除或转移性小肠癌或胆道癌，如果在至少一种既往治疗中或治疗后出现疾病进展，则有资格参加研究
10. 根据 RECIST v1.1 和重复放射学评估的可行性，通过 CT 扫描或磁共振成像 (MRI) 评估至少一个可测量的病变。 如果病变已表现出明显的进展并且可以准确测量，则先前照射区域中的病变作为可测量疾病的唯一部位的参与者将被允许参加，
11. 具有代表性的肿瘤标本可用于探索性转化研究；来自原发部位或转移部位的肿瘤组织标本，无论是福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 组织块还是未染色的肿瘤组织切片（至少 30 张带正电的载玻片）必须提交给中心实验室，
12. 基线校正 QT 间期 < 470 ms

13. 在开始研究治疗前 14 天内获得足够的血液学和终末器官功能，由以下实验室测试结果定义：

    • 血液学状况：

      • 白细胞>2000/μL；
      • 中性粒细胞>1500/μL；
      • 血小板 > 100.000/μL；
      • 血红蛋白 > 9.0 g/dL；
    • 充足的肾功能：

    血清肌酐水平 < 150 µM 且计算的肌酐清除率 (Cockcroft-Gault) ≥ 45 mL/分钟，

    - 足够的肝功能：

    • 对于总胆红素水平 >1.5 × ULN 的参与者，血清胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或直接胆红素 ≤ ULN；
    • 碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 x ULN；
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x ULN；
    • 阿斯巴甜转氨酶 (AST) ≤ 3.0 x ULN；
    • 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 和部分 PT (PTT) ≤ 1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗并且其 INR 稳定且处于所需抗凝水平的推荐范围内，

14. 有生育能力的女性：

    - 在筛选时、每次给予研究产品之前以及每次随访时，直到最后一次治疗后 140 天，妊娠测试必须呈阴性；

    • 如果与未绝育的男性伴侣发生性行为，从筛查到最后一次服用 MEDI5752 和 monalizumab 后 140 天，必须使用至少一种高效的节育方法；
    • 强烈建议育龄女性受试者的未绝育男性伴侣从筛查到最后一次服用 MEDI5752 后 140 天使用男用避孕套加杀精剂（注意：男用避孕套作为唯一的避孕方法并不可靠）
    • 有关育龄女性的定义，请参阅附录 18.1：育龄女性的定义
15. 从筛选到最后一剂 MEDI5752 和 monalizumab 后 140 天，女性受试者不得进行母乳喂养，也不得捐献或取回卵子供自己使用
16. 与有生育能力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性受试者，从筛查到最后一次服用 MEDI5752 和 monalizumab 后 140 天，必须使用含有杀精剂的避孕套（注意：男用避孕套作为唯一的避孕方法并不可靠）。 强烈建议男性受试者的女性伴侣在此期间也使用至少一种高效的避孕方法。 此外，男性受试者在研究期间以及最后一剂 MEDI5752 和 monalizumab 后 140 天内必须避免生育孩子或捐献精子。
17. 在国家医疗保健系统中注册（不允许 AME）。

排除标准：

排除标准 ：

1. 活动性脑转移或已知的软脑膜转移。
2. 与既往化疗相关的毒性持续存在 > 1 级（NCI CTCAE v5.0；脱发、疲劳或周围感觉神经病除外，可能为 2 级），
3. 伴随的计划外抗肿瘤治疗（例如 化疗、分子靶向治疗、放射治疗、免疫治疗）、
4. 在开始研究治疗前 4 周内进行的主要外科手术，
5. 先前接受过超过 3 种化疗，
6. 既往接受过抗 PD1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他专门针对 T 细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物的治疗，包括之前使用抗肿瘤疫苗或其他免疫刺激抗肿瘤剂，
7. 在研究治疗前 21 天内接受任何研究药物的患者，
8. 由于地理、社会或心理原因无法接受研究的医学随访，
9. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的患者。 可以入组：患有 I 型糖尿病、需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（例如白癜风、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的患者，
10. 有间质性肺疾病或肺炎病史，

11. 患有需要在开始治疗前 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的患者。

    在没有活动性自身免疫性疾病的情况下允许的治疗：吸入或局部类固醇，以及肾上腺替代类固醇剂量> 10毫克每日泼尼松当量。

12. 过去 3 年内患有活跃的既往恶性肿瘤，但以下情况除外：

    • 已明显治愈的局部可治愈癌症（例如癌症） 鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、子宫颈或乳腺癌原位癌），
    • 林奇综合征相关癌症完全缓解 > 1 年；

13. 以下感染的证据：

    • 活动性感染，包括结核病 (TB)（临床评估包括临床病史、体格检查、放射学检查结果以及符合当地实践的结核病检测），
    • 或人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV-1 或 HIV-2 抗体呈阳性），

    • 或活动性或不受控制的乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV)。 如果参与者符合以下条件，则符合资格：

      • 已控制丙型肝炎病毒载量，定义为通过 PCR 自发地或对先前成功的抗丙型肝炎治疗过程的反应，无法检测到丙型肝炎 RNA，
      • 已接受 HBV 疫苗接种，仅抗 HBs 阳性且无肝炎临床症状，
      • 是否为 HBsAg- 和抗-HBc+（即感染后已清除 HBV 的人）并满足以下条件 i-iii：
      • HBsAg+ 是否患有慢性 HBV 感染（持续 6 个月或更长时间）并满足以下条件 i-iii：

    HBV DNA 病毒载量 <100 IU/mL 转氨酶值正常，或者，如果存在肝转移，则转氨酶异常，导致 AST/ALT <3 × ULN，这与 HBV 感染无关 如果出现以下情况，开始或维持抗病毒治疗根据研究者的临床指示。

    - 或活动性甲型肝炎（有关筛查测试，请参阅第 5.7 节）

14. 先前的同种异体骨髓移植或先前的实体器官移植，
15. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、任何病因的心肌病、症状性充血性心力衰竭（根据纽约心脏协会分级> 2）、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心肌梗塞病史过去 12 个月内，心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病、或精神疾病/社交状况会限制对研究要求的依从性、显着增加发生 AE 的风险或损害受试者提供书面知情同意的能力，
16. 研究者认为会干扰研究产品评估或受试者安全性或研究结果解释的任何情况
17. 已知对研究药物的任何成分或赋形剂过敏/超敏反应，
18. 在治疗期间已知需要这种疫苗的计划开始研究治疗后 30 天内接种（减毒）活疫苗，
19. 怀孕或哺乳的女性患者，或有生育潜力的男性或女性患者，从筛查到最后一次服用 Monalizumab 和 MEDI5752 后 140 天期间不愿意采取有效节育措施的男性或女性患者
20. 接受监护或监护的患者。