MSI 및/또는 dMMR 전이암 환자에서의 모날리주맙 및 MEDI5752 (MONAMI)

포함 기준:

포함 기준 :

1. 환자 동의서(ICF)에 서명하고 날짜를 기재하고 연구 기간 동안 모든 연구 절차 및 가용성을 준수하려는 의지,
2. 연령 ≥ 18세,
3. 체중> 35kg,
4. Eastern Cooperative Oncology Group 성과 상태 0 또는 1,
5. 기대 수명 ≥ 12주,
6. 조직학적으로 확인된 암종,

7. dMMR 및/또는 MSI 종양 상태는 다음과 같이 정의됩니다.

   • 4가지(항-MLH1, 항-MSH2, 항-MSH6 및 항-PMS2) 항체를 사용한 면역조직화학을 사용한 MMR 단백질 발현 손실,
   • 및/또는 표준 패널을 사용한 중합효소 연쇄 반응에 의한 2개 이상의 불안정한 마커; 펜타플렉스 패널에 두 개의 불안정한 마커가 있는 경우 면역조직화학을 통해 dMMR 상태를 확인하거나 정상 조직과 일치하는 종양 PCR 테스트를 비교해야 합니다.
8. 완전한 수술적 절제가 적합하지 않다는 문서화된 진행성 또는 전이성 질환,

9. 전이성 질환에 대한 사전 치료: 이전 치료 중 또는 이후에 질병이 진행되었고 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는 환자는 적격합니다. 단, 다음 환자는 제외됩니다.

   • 전이성 질환에 대한 이전 치료를 받지 않았더라도 연구 등록 자격이 있는 MSI/dMMR 대장암 또는 식도암 환자,
   • 진행성 또는 재발성 자궁내막암종을 앓고 있는 자, 어떤 환경에서든 백금 함유 요법으로 이전 치료 중 또는 이후에 질병 진행이 있고 근치 수술이나 방사선 치료 대상이 아닌 경우 연구 등록 자격이 있는 자
   • 절제 불가능하거나 전이성 소장암 또는 담도암이 있고, 최소 한 가지 이전 치료 도중 또는 이후에 질병 진행이 있는 경우 연구 등록 자격이 있는 사람
10. RECIST v1.1에 따라 CT 스캔 또는 자기공명영상(MRI)으로 평가한 측정 가능한 병변이 하나 이상이며 반복 방사선학적 평가의 타당성이 있어야 합니다. 측정 가능한 질병의 유일한 부위로서 이전에 조사된 부위에 병변이 있는 참가자는 병변이 명확한 진행을 보여주고 정확하게 측정될 수 있는 경우 등록이 허용됩니다.
11. 탐색적 중개 연구를 위한 대표적인 종양 표본의 가용성 원발성 또는 전이성 부위의 포르말린 고정, 파라핀 포매(FFPE) 조직 블록 또는 염색되지 않은 종양 조직 절편(최소 30개의 양전하 슬라이드) 중 하나인 종양 조직 표본을 중앙 실험실에 제출해야 합니다.
12. 기준선 보정 QT 간격 < 470ms

13. 연구 치료 시작 전 14일 이내에 얻은 다음 실험실 테스트 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 말단 기관 기능:

    • 혈액학적 상태:

      • 백혈구 > 2000/μL;
      • 호중구 > 1500/μL;
      • 혈소판 > 100,000/μL;
      • 헤모글로빈 > 9.0g/dL;
    • 적절한 신장 기능:

    혈청 크레아티닌 수치 < 150 µM 및 계산된 크레아티닌 청소율(Cockcroft-Gault) ≥ 45 mL/분,

    - 적절한 간 기능:

    • 총 빌리루빈 수치가 1.5 × ULN을 초과하는 참가자의 경우 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한치(ULN) 또는 직접 빌리루빈 ≤ULN;
    • 알칼리성 인산분해효소(ALP) ≤ 3 x ULN;
    • 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) ≤ 3.0 x ULN;
    • 아스파탐 아미노트랜스퍼라제(AST) ≤ 3.0 x ULN;
    • 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비율(INR) 및 부분 PT(PTT) ≤ 1.5 x ULN 참가자가 항응고제 치료를 받고 있지 않고 INR이 안정적이고 원하는 항응고 수준에 대한 권장 범위 내에 있지 않은 경우,

14. 가임기 여성:

    - 스크리닝 시, 임상시험용 제품을 투여하기 전, 마지막 치료 후 140일까지 후속 방문 시 임신 테스트에서 음성 반응을 보여야 합니다.

    • 불임수술을 받지 않은 남성 파트너와 성생활을 하는 경우, 선별검사부터 MEDI5752 및 모날리주맙의 마지막 투여 후 140일까지 매우 효과적인 피임 방법을 최소한 한 가지 사용해야 합니다.
    • 가임 여성 피험자의 멸균되지 않은 남성 파트너는 선별검사부터 MEDI5752 마지막 투여 후 140일까지 남성 콘돔과 살정제를 사용할 것을 강력히 권장합니다(참고: 남성 콘돔은 유일한 피임 방법으로 신뢰할 수 없음).
    • 가임 여성의 정의는 부록 18.1: 가임 여성의 정의를 참조하세요.
15. 여성 피험자는 모유 수유를 해서는 안 되며 선별검사에서 MEDI5752 및 모나리주맙의 마지막 투여 후 140일까지 난자를 기증하거나 자신의 사용을 위해 회수해서는 안 됩니다.
16. 가임기 여성 파트너와 성적으로 활동하는 비멸균 남성 피험자는 스크리닝부터 MEDI5752 및 모나리주맙 마지막 투여 후 140일까지 살정제가 포함된 콘돔을 사용해야 합니다(참고: 남성 콘돔은 유일한 피임법으로 신뢰할 수 없음). 남성 피험자의 여성 파트너도 이 기간 동안 최소한 하나의 매우 효과적인 피임 방법을 사용할 것을 강력히 권장합니다. 또한 남성 피험자는 연구 기간 및 MEDI5752와 모나리주맙의 마지막 투여 후 140일 동안 아이를 낳거나 정자를 기증하는 것을 삼가해야 합니다.
17. 국가 의료 시스템에 등록(AME는 허용되지 않음)

제외 기준:

제외 기준 :

1. 활성 뇌 전이 또는 알려진 연수막 전이.
2. 이전 화학요법 등급 > 1(NCI CTCAE v5.0; 탈모증, 피로 또는 말초 감각 신경병증 제외, 등급 2일 수 있음)과 관련된 독성의 지속성,
3. 계획되지 않은 항종양 요법(예: 화학 요법, 분자 표적 요법, 방사선 요법, 면역 요법),
4. 연구 치료 시작 전 4주 이내에 주요 수술 절차,
5. 이전에 3개 이상의 화학 요법을 받은 경우,
6. 항PD1, 항PD-L1, 항PD-L2, 항CTLA-4 항체 또는 T 세포 공동자극 또는 면역 체크포인트 경로를 특이적으로 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물을 사용한 사전 치료(이전 치료 포함) 항종양 백신 또는 기타 면역자극성 항종양제,
7. 연구 치료 전 21일 이내에 연구용 약물을 투여받은 환자,
8. 지리적, 사회적 또는 정신적 이유로 연구의 의학적 후속 조치를 제출할 수 없는 경우,
9. 활동성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환이 있는 환자. 등록 가능: 제1형 당뇨병, 호르몬 대체가 필요한 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(예: 백반증, 건선, 탈모증), 또는 외부 요인 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태의 환자,
10. 간질성 폐질환이나 폐렴의 병력,

11. 치료 시작 전 14일 이내에 코르티코스테로이드(1일 프레드니손 상당량 > 10mg) 또는 기타 면역억제제를 사용한 전신 치료가 필요한 상태의 환자.

    활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용되는 치료: 흡입 또는 국소 스테로이드, 부신 대체 스테로이드 용량 > 10 mg 매일 프레드니손 등가물.,

12. 다음을 제외하고 지난 3년 이내에 활성 악성종양이 있었던 경우:

    • 완치된 것으로 보이는 국소 치료 가능한 암(예: 편평 세포 피부암, 표재성 방광암 또는 전립선, 자궁 경부 또는 유방의 상피내 암종),
    • 린치증후군 관련 암이 1년 이상 완전 관해 상태에 있음;

13. 다음 감염의 증거:

    • 결핵(TB)을 포함한 활동성 감염(임상 병력, 신체 검사, 방사선 소견 및 현지 관행에 따른 결핵 검사를 포함하는 임상 평가),
    • 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)(HIV-1 또는 HIV-2 항체에 양성),

    • 또는 활동성 또는 조절되지 않는 B형 간염(HBV) 또는 C형 간염(HCV). 참가자는 다음과 같은 경우 자격이 있습니다.

      • 자발적으로 또는 성공적인 이전 C형 간염 치료 과정에 대한 반응으로 PCR에 의해 C형 간염 RNA가 검출되지 않는 것으로 정의된 C형 간염 바이러스 수치가 조절되어 있어야 합니다.
      • HBV 백신 접종을 받았지만 항-HB 양성 반응만 있고 간염의 임상 징후는 없습니다.
      • HBsAg- 및 항-HBc+(즉, 감염 후 HBV가 없어진 사람)이고 아래 조건 i-iii을 충족하는 사람:
      • 만성 HBV 감염(6개월 이상 지속)이 있는 HBsAg+이며 아래 조건 i-iii을 충족합니다.

    HBV DNA 바이러스 양 <100 IU/mL 정상 트랜스아미나제 값을 갖거나, 간 전이가 있는 경우 비정상 트랜스아미나제 값을 가지며 AST/ALT <3 × ULN 결과는 HBV 감염에 기인하지 않습니다. 다음과 같은 경우 항바이러스 치료를 시작하거나 유지합니다. 조사자에 따라 임상적으로 지시됩니다.

    - 또는 활동성 A형 간염(선별 검사에 대해서는 섹션 5.7 참조)

14. 이전 동종 골수 이식 또는 이전 고형 장기 이식,
15. 진행 중인 또는 활동성 감염, 모든 원인의 심근병증, 증상이 있는 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 등급 > 2로 정의됨), 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심근경색 병력을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환 지난 12개월, 심장 부정맥, ILD, 설사와 관련된 심각한 만성 위장 질환, 또는 연구 요구 사항 준수를 제한하거나 AE 발생 위험을 실질적으로 증가시키거나 서면 동의서를 제공하는 피험자의 능력을 손상시키는 정신 질환/사회적 상황,
16. 연구자의 의견으로 임상시험용 제품의 평가나 피험자의 안전성 또는 연구 결과의 해석을 방해할 수 있는 모든 조건
17. 연구 물질의 성분이나 부형제에 대해 알려진 알레르기/과민증,
18. 치료 중 이 백신에 대한 필요성이 알려진 연구 요법의 계획된 시작으로부터 30일 이내에 (약독화) 생백신을 투여,
19. 임신 또는 수유 중인 여성 환자 또는 스크리닝 시점부터 Monalizumab 및 MEDI5752 마지막 투여 후 140일까지 효과적인 피임법을 사용할 의사가 없는 가임기 남성 또는 여성 환자
20. 후견 또는 후견인이 있는 환자.