Monalizumab og MEDI5752 hos pasienter med MSI og/eller dMMR metastatisk kreft (MONAMI)

Inklusjonskriterier:

Inklusjonskriterier :

1. Signert og datert pasientinformert samtykkeskjema (ICF) og vilje til å overholde alle studieprosedyrer og tilgjengelighet for studiens varighet,
2. Alder ≥ 18 år,
3. Kroppsvekt > 35 kg,
4. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0 eller 1,
5. Forventet levealder ≥ 12 uker,
6. Histologisk bekreftet karsinom,

7. dMMR og/eller MSI tumorstatus definert av:

   • Tap av MMR-proteinekspresjon ved bruk av immunhistokjemi med fire (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 og anti-PMS2) antistoffer,
   • og/eller ≥ to ustabile markører ved polymerasekjedereaksjon ved bruk av standardpaneler; hvis to ustabile markører i pentaplex-panelet, er det nødvendig å presentere bekreftelse på dMMR-status ved immunhistokjemi eller en sammenligning av tumor PCR-testen med matchet til normalt vev.
8. Dokumentert avansert eller metastatisk sykdom som ikke er egnet for fullstendig kirurgisk reseksjon,

9. Tidligere behandling for metastatisk sykdom: pasienter er kvalifisert hvis de har kommet videre på eller etter tidligere behandling og som ikke har tilfredsstillende alternative behandlingsalternativer, bortsett fra pasienter:

   • med MSI/dMMR kolorektal eller esogastrisk kreft som er kvalifisert for studieregistrering selv om de ikke har mottatt tidligere behandling for metastatisk sykdom,
   • med avansert eller tilbakevendende endometriekarsinom, som er kvalifisert for studieregistrering hvis de har sykdomsprogresjon på eller etter tidligere behandling med platinaholdig terapi i noen setting og som ikke er kandidater for kurativ kirurgi eller stråling
   • med ikke-opererbar eller metastatisk tynntarms- eller gallekreft, som er kvalifisert for studieregistreringen hvis de har sykdomsprogresjon på eller etter minst én tidligere behandling
10. Minst én målbar lesjon vurdert ved CT-skanning eller magnetisk resonansavbildning (MRI) i henhold til RECIST v1.1 og gjennomførbarhet for gjentatte radiologiske vurderinger. Deltakere med lesjoner i et tidligere bestrålt felt som eneste sted for målbar sykdom vil få lov til å registrere seg forutsatt at lesjonen(e) har vist klar progresjon og kan måles nøyaktig,
11. Tilgjengelighet av en representativ tumorprøve for utforskende translasjonsforskning; tumorvevsprøver, enten formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) vevsblokk eller ufargede tumorvevssnitt (minimum 30 positivt ladede objektglass) fra primært eller metastatisk sted må sendes til sentrallaboratoriet,
12. Baseline-korrigert QT-intervall < 470 ms

13. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:

    • Hematologisk status:

      • Hvite blodlegemer > 2000/µL;
      • nøytrofiler > 1500/µL;
      • Blodplater > 100.000/µL;
      • Hemoglobin > 9,0 g/dL;
    • Tilstrekkelig nyrefunksjon:

    Serumkreatininnivå < 150 µM og beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/minutt,

    - Tilstrekkelig leverfunksjon:

    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN;
    • Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN;
    • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
    • Aspartamaminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN;
    • Protrombintid (PT)/International normalized ratio (INR) og partiell PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre deltakerne får antikoagulasjonsbehandling og deres INR er stabilt og innenfor det anbefalte området for ønsket nivå av antikoagulasjon,

14. Kvinner i fertil alder:

    - Må ha negativ graviditetstest ved screening, før hver administrering av forsøksproduktet og ved hvert oppfølgingsbesøk inntil 140 dager etter siste behandling;

    • Hvis seksuelt aktiv med en ikke-sterilisert mannlig partner, må du bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode fra screening til 140 dager etter siste dose MEDI5752 og monalizumab;
    • DET ANBEFALES STERKT AT ikke-steriliserte mannlige partnere til kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bruker et mannlig kondom pluss sæddrepende middel fra screening til 140 dager etter siste dose MEDI5752 (Merk: Mannlige kondomer er ikke pålitelige som eneste prevensjonsmetode)
    • Se APPENDIKS 18.1: Definisjon av kvinner i fertil potensial for definisjoner av kvinner i fertil alder
15. Kvinnelige forsøkspersoner må ikke amme og må ikke donere eller hente ut egg fra screening til 140 dager etter siste dose MEDI5752 og monalizumab til eget bruk.
16. Ikke-steriliserte mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke kondom med sæddrepende middel fra screening til 140 dager etter siste dose MEDI5752 og monalizumab (Merk: Mannlige kondomer er ikke pålitelige som eneste prevensjonsmetode). DET ANBEFALES STERKELT AT kvinnelige partnere til en mannlig forsøksperson også bruker minst én svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden. I tillegg må mannlige forsøkspersoner avstå fra å bli far til barn eller donere sæd under studien og i 140 dager etter siste dose MEDI5752 og monalisumab.
17. Registrering i et nasjonalt helsevesen (AME er ikke tillatt).

Ekskluderingskriterier:

Ekskluderingskriterier:

1. Aktive hjernemetastaser eller kjente leptomeningeale metastaser.
2. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere kjemoterapier grad > 1 (NCI CTCAE v5.0; bortsett fra alopecia, fatigue eller perifer sensorisk nevropati, som kan være grad 2),
3. Samtidig uplanlagt antitumorbehandling (f. kjemoterapi, molekylær målrettet terapi, strålebehandling, immunterapi),
4. Større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før oppstart av studiebehandling,
5. Mer enn 3 tidligere linjer med kjemoterapi,
6. Tidligere behandling med et anti-PD1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antistoff eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier, inkludert tidligere behandling med antitumorvaksiner eller andre immunstimulerende antitumormidler,
7. Pasienter som har fått et undersøkelsesmiddel i løpet av de siste 21 dagene før studiebehandlingen,
8. Umulig å underkaste seg medisinsk oppfølging av studien av geografiske, sosiale eller psykiske årsaker,
9. Pasienter med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Kan registreres: Pasienter med type I diabetes mellitus, hypotyreose som krever hormonerstatning, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger,
10. Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt,

11. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før behandlingsstart.

    Behandling tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom: Inhalerte eller topikale steroider og adrenalerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent.,

12. Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 3 årene med unntak av:

    • Lokalt herdbare kreftformer som tilsynelatende har blitt kurert (f.eks. plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst),
    • Lynch syndrom-relatert kreft i fullstendig remisjon i > 1 år;

13. Bevis for følgende infeksjoner:

    • Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (TB) (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn og TB-testing i tråd med lokal praksis),
    • eller humant immunsviktvirus (HIV) (positivt for HIV-1 eller HIV-2 antistoffer),

    • eller aktiv eller ukontrollert hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV). Deltakere er kvalifisert hvis de:

      • Har kontrollert hepatitt C viral belastning definert som upåviselig hepatitt C RNA ved PCR enten spontant eller som respons på en vellykket tidligere behandling med antihepatitt C,
      • Har mottatt HBV-vaksinasjon med kun anti-HBs positivitet og ingen kliniske tegn på hepatitt,
      • Er HBsAg- og anti-HBc+ (dvs. de som har fjernet HBV etter infeksjon) og oppfyller betingelsene i-iii nedenfor:
      • Er HBsAg+ med kronisk HBV-infeksjon (som varer i 6 måneder eller lenger) og oppfyller betingelsene i-iii nedenfor:

    HBV DNA viral belastning <100 IE/mL Har normale transaminaseverdier, eller, hvis levermetastaser er tilstede, unormale transaminaser, med resultat av ASAT/ALT <3 × ULN, som ikke kan tilskrives HBV-infeksjon Start eller opprettholde antiviral behandling hvis klinisk indisert i henhold til etterforskeren.

    - eller aktiv hepatitt A (se avsnitt 5.7 for screeningtester)

14. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon,
15. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, kardiomyopati av enhver etiologi, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (som definert av New York Heart Association klasse > 2), ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, historie med hjerteinfarkt i siste 12 måneder, hjertearytmi, ILD, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg AE eller svekke forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke,
16. Enhver tilstand som etter etterforskerens mening ville forstyrre evalueringen av undersøkelsesproduktet eller tolkningen av forsøkspersonens sikkerhet eller studieresultater
17. Kjent allergi/overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent eller hjelpestoffer av studiemidler,
18. Administrering av en (dempet) levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi med kjent behov for denne vaksinen under behandling,
19. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 140 dager etter siste dose av Monalizumab og MEDI5752
20. Pasient på veiledning eller vergemål.