マラウイにおける皮内BCGによる管理されたヒト感染モデル(CHIM) (MLWBCGCHIM)
マラウイにおけるカルメット・ゲラン桿菌皮内注射（BCG）によるヒト制御感染モデル（CHIM）の実現可能性研究
調査の概要
詳細な説明
結核（TB）は、世界中で単一の感染性病原体による主な死亡原因となっており、マラウイでも大きな課題となっていることが認識されています。 2021 年には、世界中で 1,060 万人が結核で体調を崩し、結核が原因で 160 万人が死亡したと推定されています。 さらに、新型コロナウイルスのパンデミックによる結核サービスの中断により、世界の結核発生率は2025年から2035年の間に年平均17％に加速する可能性がある。 結核の診断は困難であり、特に薬剤耐性結核菌がますます一般的になっている状況では、薬物治療は長期にわたる、有害で、費用がかかり、複雑になる可能性があります。 これらの理由から、病気を予防する効果的なワクチンは世界的な公衆衛生上の優先事項であり、効果的な治療をより短期間で可能にする薬剤が緊急に必要とされています。
現在、認可されている唯一のワクチンはカルメット・ゲラン桿菌（BCG）ワクチンです（BCGブルガリアはマラウイで認可された株です）。 BCG は過去 100 年にわたって世界中で数十億人に投与されており、1970 年代初頭からは予防接種の拡大プログラムの一部となっています。 BCG は、小児期の結核性髄膜炎を含む播種性結核疾患の予防に効果的です。 しかし、世界の多くの地域、特に結核の発生率が最も高い熱帯地方では、肺結核を防ぐことができません。 肺結核は最も高い罹患率と死亡率を伴うため、特にBCGによる防御が最小限であることが知られているマラウイでは、この病気に対する効果的なワクチンを開発する必要性が最重要となっています。
臨床開発中の結核用の新規ワクチンがいくつかあり、その中で臨床的に最も進んでいるのは M72/AS01E です。 結核ワクチン候補の評価は困難であり、防御に関する免疫学的相関関係が欠如しているため、この分野の進歩は妨げられています。 定期的に投与されるワクチンのほとんどは、防御と強く相関する定量化可能な抗体反応を生成します。 対照的に、結核に対する防御は細胞性免疫応答、特に CD4+ およびおそらく CD8+ T 細胞媒介性の細胞応答に大きく依存します。 これらの反応のメカニズムは完全には理解されていません。
現在、結核に対するワクチンの有効性を評価するには、大規模なランダム化比較試験以外に方法はありません。 新しい結核ワクチンのこれらの有効性試験は困難で時間がかかり、非常に費用がかかります。 このため、第 3 相で結核ワクチン候補の有効性が期待されるものを区別するのに役立つ、有効で信頼性の高い強力な評価技術が緊急に必要とされています。感染予防 (POI) または免疫学的エンドポイントのいずれかを測定するために設計できるヒト攻撃プロトコルに含めることができます。 これにより、ワクチンの発見を費用対効果の高い方法で加速できるようになります。 同様に、新しく安全で効果的な結核治療法の開発を成功させるには、複数の課題に直面します。 結核感染症の応答性の制御されたヒト感染モデルは、新薬の開発を加速し、薬物併用療法の改良を促進する可能性がある。
制御されたヒト感染モデル (CHIM) は、疾患の病因と免疫防御の相関関係についての洞察を提供し、新しいワクチンの開発をサポートします。
マラウイ・リバプール・ウェルカム・トラストは、マラウイで肺炎球菌を使った CHIM 研究を実施した豊富な経験があり、これまでに実験用ヒト肺炎球菌保菌モデルをリバプールからマラウイのブランタイアに移転することに成功し、技術移転プロセスを確立しました。 マラウイのBCG研究の前に、チームはリバプールでもこの確立されたBCGモデルの実現可能性を確認する予定だ。 リバプールの人々は地域社会でBCGや結核について異なる経験をしており、異なる結果を示す可能性が高いため、リバプールのチームは技術や専門知識を共有し、データを比較することができる。 英国とマラウイの両国に設立された結核 CHIM は、ワクチンと治療薬を最も必要とする人々での使用に適した開発を急速に進める可能性を秘めています。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Stephen B Gordon, MD
- 電話番号：265992552382
- メール：sgordon@mlw.mw
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Neema Toto, BSc Nursing
- 電話番号：+265992892117
- メール：ntoto@mlw.mw
研究場所
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Blantyre、マラウイ、BT3
- Queen Elizabeth Central Hospital
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コンタクト：
- Neema Toto, SRN MRes
- 電話番号：265992892182
- メール：ntoto@mlw.mw
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コンタクト：
- Maureen Mkutumula
- 電話番号：+265992552382
- メール：mmkutumula@mlw.mw
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主任研究者：
- Stephen B Gordon, MD
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副調査官：
- Peter Banda, FRCP
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副調査官：
- Henry Mwandumba, FRCP
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副調査官：
- Kondwani Jambo, PhD
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副調査官：
- Tarsizio Chikaonda, PhD
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副調査官：
- Anthony Chirwa, MBBS
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副調査官：
- Gareth Lipunga, MBBS
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18 ～ 50 歳の健康な成人 (包括的)
- 研究期間中、ブランタイアのQECH近郊（車で1時間未満）に居住している
- 調査員が健康パスポート帳でボランティアの病歴を確認できるようにします。
- スクリーニング時の尿妊娠検査が陰性であり、妊娠の可能性があり、研究中に適切な避妊措置を実施する意欲のある女性。
- 流暢な英語またはチチェワ語 - 研究プロジェクトとその提案された関与を包括的に理解できること。
- 研究に参加する前にインフォームドコンセントを提供する能力。
- （研究者の意見では）すべての研究要件に従うことができ、喜んで従う。
除外基準:
- ESAT-6 または CFP-10 抗原に対する陽性 ELISPOT 応答によって示される、不顕性結核菌感染のスクリーニングにおける臨床検査の証拠。 ELISPOT 検査陽性で定義される潜在性結核菌感染の証拠があることが判明したボランティアは、マラウイの標準プロトコルに従って結核の検査のために胸部診療所に紹介されます。
- 現在進行中の結核疾患の臨床的、放射線学的、または実験室的証拠
- -皮膚疾患、アレルギー、免疫不全（HIVを含む）、がん、心血管疾患、呼吸器疾患、胃腸疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、内分泌疾患、神経疾患、または精神疾患の臨床的に重要な病歴。
- 現在の医療問題。 さらなる治療が必要と考えられる未診断の症状があることが判明したために研究から除外されたボランティアは、さらなる調査と治療のためにQECHの専門サービスに適切に紹介されます。
- 採用前4週間以内の急性気道感染症
- 研究医師の裁量により制御されていない病状または外科的状態
- 妊娠中または妊娠を計画している女性参加者、授乳中、または研究中に避妊措置を講じることができない女性参加者。
- 喫煙：過去6か月以内に現在喫煙者（週5回以上と定義）または元喫煙者（タバコ/葉巻/娯楽用ドラッグの喫煙）。 過去の重大な喫煙歴（20年間、1日あたり20本以上のタバコ、または同等[>20箱年]）。現在のアルコールおよび娯楽用薬物の使用。
- 定期的に 1 日あたり 3 単位以上（男性）、または 1 日あたり 2 単位以上（女性）を飲んでいる
- 娯楽用の麻薬を使用する。
- 研究臨床医の裁量により、参加者が除外される場合があります。
- 経口または全身ステロイド薬の同時使用、または他の免疫抑制剤の同時使用
- ワクチン接種に対するアナフィラキシーの病歴、または攻撃薬剤の成分によって悪化する可能性のあるアレルギーの病歴。
- スクリーニング訪問から 1 か月以内にワクチン接種を受けている。
- 臨床的に重大であるとみなされる、または研究におけるボランティアの安全性を損なう可能性がある、スクリーニング血液検査または尿検査の異常。
- 定期的な血液検査または治験薬を含む別の治験に現在参加している。
- -治験薬または未登録医薬品、生ワクチン、または治験医療機器を試験攻撃薬剤の投与前の4週間使用した場合
- スクリーニング時にSTOP基準を満たした参加者（表4を参照）
- 研究スタッフの意見によると、その他の問題
- 研究への参加により、参加者またはその連絡先が危険にさらされる、
- 研究結果の解釈に悪影響を与える、または
- 参加者の研究参加能力を損なう。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：用量範囲研究で低用量のBCGが試験されている
安全性と実現可能性を判断するために、最低用量のBCG（皮内注射として投与される標準マラウイBCGワクチン（BCGブルガリア150000～600000 cfu））が使用されます。
研究者らは、10人の被験者を募集するこの治療群では研究のエンドポイントを達成できるとは期待していない。
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皮内BCGの3つの用量レベル
他の名前：
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実験的：用量範囲研究で中用量のBCGが試験されている
安全性と実現可能性を判断するために、中程度のBCG用量（マラウイ標準用量の4倍（BCGブルガリア600000～2400000 cfu皮内）、英国オックスフォードで試験されたモデルと同等）が使用されます。
研究者らは、10人の被験者を募集するこの治療群で研究のエンドポイント（BCG皮膚病変の微生物学的および免疫学的特徴の測定）を達成できることを期待している。
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皮内BCGの3つの用量レベル
他の名前：
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実験的：高用量BCGが用量範囲研究で試験されている
安全性と実現可能性を判断するために、最高用量のBCG（マラウイ標準用量の10倍（BCGブルガリア2400000～9600000 cfu皮内）、米国シアトルで使用される用量と同等）が使用されます。
研究者らは、10人の被験者を募集するこの治療群で研究のエンドポイントを達成できると期待している。
中程度の用量で研究のエンドポイントが満たされた場合、研究者はこの群にリファンピシンの投与スケジュールを導入する予定です。
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皮内BCGの3つの用量レベル
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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培養および PCR による BCG 負荷の確認
時間枠：14日間
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BCGは4mm皮膚パンチ生検で定量化されます
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14日間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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BCGに対する免疫学的反応
時間枠：14日間
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自然免疫、体液性および細胞性免疫機能は、ELISA、フローサイトメトリー、10X 単一細胞および地理空間トランスクリプトミクスを使用して、4mm 皮膚パンチ生検、粘膜および血液サンプルで定量化されます。
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14日間
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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微生物学と免疫学
時間枠：2日目、7日目、14日目、21日目、28日目
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結果 1 で定量化された BCG 感染は、結果 2 で決定された免疫学と比較され、後で防御の相関関係としてテストできる関連性が提供されます。
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2日目、7日目、14日目、21日目、28日目
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肺の細胞性および体液性免疫反応
時間枠：接種後14日目
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気管支肺胞洗浄液は、この処置を受ける意思のあるボランティアの一部から採取されます。
気管支肺胞洗浄細胞は、表現型および抗原特異的サイトカイン産生についてフローサイトメトリーによって研究されます。
BAL 液は、ELISA による抗 BCG Ig 応答の測定に使用されます。
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接種後14日目
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Stephen Gordon, MD、Malawi Liverpool Wellcome Programme
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Lin LL, Prow TW, Raphael AP, Harrold Iii RL, Primiero CA, Ansaldo AB, Soyer HP. Microbiopsy engineered for minimally invasive and suture-free sub-millimetre skin sampling. F1000Res. 2013 May 2;2:120. doi: 10.12688/f1000research.2-120.v2. eCollection 2013.
- Lei BUW, Yamada M, Hoang VLT, Belt PJ, Moore MH, Lin LL, Flewell-Smith R, Dang N, Tomihara S, Prow TW. Absorbent Microbiopsy Sampling and RNA Extraction for Minimally Invasive, Simultaneous Blood and Skin Analysis. J Vis Exp. 2019 Feb 21;(144). doi: 10.3791/58614.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 23-Marvels-003
- 23-083 (Liverpool School Tropical Medicine)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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