Een gecontroleerd menselijk infectiemodel (CHIM) met intradermaal BCG in Malawi (MLWBCGCHIM)

Tuberculose (tbc) is wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken door één enkel infectieus agens en vormt een erkend groot probleem in Malawi. Wereldwijd waren er in 2021 naar schatting 10,6 miljoen mensen ziek door tuberculose en naar schatting 1,6 miljoen sterfgevallen als gevolg van tuberculose. Bovendien zou de mondiale tbc-incidentie tussen 2025 en 2035 kunnen worden versneld tot gemiddeld 17% per jaar als gevolg van de verstoring van de tbc-diensten als gevolg van de COVID-pandemie. De diagnose van tuberculose is een uitdaging en de behandeling met geneesmiddelen kan langdurig, schadelijk, duur en complex zijn, vooral in de steeds vaker voorkomende context van medicijnresistente M. tuberculosis. Om deze redenen is een effectief vaccin om ziekten te voorkomen een mondiale prioriteit voor de volksgezondheid, en zijn er dringend medicijnen nodig die kortere effectieve therapieën mogelijk maken.

Momenteel is het enige goedgekeurde vaccin het bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccin (BCG Bulgaria is de in Malawi goedgekeurde stam). BCG is de afgelopen honderd jaar wereldwijd aan enkele miljarden mensen toegediend en maakt sinds het begin van de jaren zeventig deel uit van het uitgebreide vaccinatieprogramma. BCG is effectief bij het voorkomen van verspreide tuberculoseziekte, waaronder tuberculeuze meningitis bij kinderen. In veel delen van de wereld biedt het echter geen bescherming tegen longtuberculose, vooral niet in de tropen, waar de incidentie van tuberculose het grootst is. Omdat longtuberculose gepaard gaat met de hoogste morbiditeit en mortaliteit, is de noodzaak om een ​​effectief vaccin tegen deze ziekte te ontwikkelen van het allergrootste belang, vooral in Malawi, waar bekend is dat de BCG-bescherming minimaal is.

Er zijn verschillende nieuwe vaccins tegen tuberculose in klinische ontwikkeling, waarvan M72/AS01E de klinisch meest geavanceerde is. De evaluatie van kandidaat-tbc-vaccins is een uitdaging, en de vooruitgang op dit gebied wordt belemmerd door het ontbreken van een immunologisch correlaat van bescherming. De meeste routinematig toegediende vaccins genereren een kwantificeerbare antilichaamrespons die sterk correleert met bescherming. Daarentegen is bescherming tegen tuberculose in kritische mate afhankelijk van de cellulaire immuunrespons, in het bijzonder CD4+ en waarschijnlijk ook CD8+ T-cel-gemedieerde cellulaire responsen. De mechanismen van deze reacties worden niet volledig begrepen.

Momenteel is er voor het beoordelen van de werkzaamheid van vaccins tegen tuberculose geen alternatief voor grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Deze werkzaamheidsproeven voor nieuwe tbc-vaccins zijn moeilijk, lang en zeer kostbaar. Om deze reden is er dringend behoefte aan een valide, betrouwbare en krachtige evaluatietechniek om onderscheid te kunnen maken tussen de waarschijnlijke werkzaamheid van kandidaat-tbc-vaccins in fase 3. Kandidaat-vaccins die met succes fase I-onderzoeken hebben doorstaan ​​en zich in fase 2b-onderzoek naar de werkzaamheid bevinden zou kunnen worden opgenomen in menselijke challenge-protocollen die zouden kunnen worden ontworpen om ofwel de preventie van infectie (POI) of immunologische eindpunten te meten. Hierdoor zou de ontdekking van vaccins op een kosteneffectieve manier kunnen versnellen. Op dezelfde manier wordt de succesvolle ontwikkeling van nieuwe, veilige en effectieve tbc-therapieën geconfronteerd met meerdere uitdagingen. Een responsief gecontroleerd menselijk infectiemodel voor tuberculose-infectie zou de ontwikkeling van nieuwe medicijnen kunnen versnellen en de verfijning van medicijncombinatieregimes kunnen bevorderen.

Gecontroleerde menselijke infectiemodellen (CHIM's) geven inzicht in de pathogenese van ziekten en de correlaten van immuunbescherming om de ontwikkeling van nieuwe vaccins te ondersteunen.

De Malawi Liverpool Wellcome Trust heeft uitgebreide ervaring met het uitvoeren van CHIM-onderzoeken in Malawi met Streptococcus pneumoniae en gevestigde technologieoverdrachtsprocessen met eerdere succesvolle overdracht van het experimentele menselijke pneumokokkendragerschapsmodel van Liverpool naar Blantyre, Malawi. Vóór de BCG-studie in Malawi zal het team ook de haalbaarheid van dit gevestigde BCG-model in Liverpool bevestigen. Het Liverpool-team zal technieken en expertise kunnen delen en gegevens kunnen vergelijken, aangezien de Liverpoolse bevolking een andere ervaring met BCG en tuberculose in de gemeenschap zal hebben en waarschijnlijk andere resultaten zal laten zien. Een TB CHIM, gevestigd in zowel Groot-Brittannië als Malawi, heeft het potentieel om snel de ontwikkeling van vaccins en therapieën te bevorderen die geschikt zijn voor gebruik in bevolkingsgroepen die deze het meest nodig hebben.