En kontrolleret menneskelig infektionsmodel (CHIM) med intradermalt BCG i Malawi (MLWBCGCHIM)

Tuberkulose (TB) er en førende dødsårsag fra et enkelt smitsomt agens på verdensplan og er en anerkendt stor udfordring i Malawi. Globalt i 2021 var der anslået 10,6 millioner mennesker syge med TB og anslået 1,6 millioner dødsfald forårsaget af TB. Desuden kan den globale TB-forekomst accelereres til et gennemsnit på 17 % om året mellem 2025 og 2035 på grund af afbrydelsen af ​​TB-tjenester forårsaget af COVID-pandemien. TB-diagnose er udfordrende, og lægemiddelbehandling kan være langvarig, skadelig, bekostelig og kompleks, især i den stadig mere almindelige sammenhæng med lægemiddelresistent M. tuberculosis. Af disse grunde er en effektiv vaccine til forebyggelse af sygdom en global folkesundhedsprioritet, og der er et presserende behov for lægemidler, der muliggør kortere forløb med effektiv behandling.

På nuværende tidspunkt er den eneste licenserede vaccine bacille Calmette-Guérin (BCG)-vaccinen (BCG Bulgaria er den Malawi-licenserede stamme). BCG er blevet administreret globalt til adskillige milliarder mennesker i løbet af de sidste 100 år, og det har været en del af det udvidede program for immuniseringer siden begyndelsen af ​​1970'erne. BCG er effektivt til at forebygge spredt TB-sygdom, herunder tuberkuløs meningitis i barndommen. Det beskytter dog ikke mod lunge-TB i mange dele af verden, især i troperne, hvor forekomsten af ​​TB er størst. Da lunge-TB er forbundet med den højeste morbiditet og dødelighed, er behovet for at udvikle en effektiv vaccine mod denne sygdom altafgørende, især i Malawi, hvor BCG-beskyttelsen vides at være minimal.

Der er flere nye vacciner mod TB i klinisk udvikling, hvoraf den mest klinisk avancerede er M72/AS01E. Evalueringen af ​​kandidat-TB-vacciner er udfordrende, og fremskridt på området er hæmmet af manglen på en immunologisk korrelat af beskyttelse. De fleste rutinemæssigt administrerede vacciner genererer et kvantificerbart antistofrespons, der korrelerer stærkt med beskyttelse. I modsætning hertil er beskyttelse mod TB kritisk afhængig af det cellulære immunrespons, især CD4+ og sandsynligvis også CD8+ T-cellemedierede cellulære responser. Mekanismerne for disse reaktioner er ikke fuldt ud forstået.

For at vurdere vaccinens effektivitet mod TB er der i øjeblikket ikke noget alternativ til store randomiserede kontrollerede forsøg. Disse effektivitetsforsøg for nye TB-vacciner er vanskelige, lange og meget dyre. Af denne grund er der et presserende behov for en valid, pålidelig og stærk evalueringsteknik til at hjælpe med at skelne mellem kandidat-TB-vacciners sandsynlige effektivitet i fase 3. Kandidatvacciner, som har bestået med succes gennem fase I-forsøg og er i fase 2b-effektivitetsstudier kunne inkluderes i humane udfordringsprotokoller, som kunne designes til enten at måle forebyggelse af infektion (POI) eller immunologiske endepunkter. Dette ville gøre det muligt at fremskynde opdagelsen af ​​vacciner på en omkostningseffektiv måde. På samme måde står succesfuld udvikling af nye, sikre og effektive TB-terapier over for flere udfordringer. En responsiv, kontrolleret human infektionsmodel for TB-infektion kunne fremskynde udviklingen af ​​nye lægemidler og fremme forfining af lægemiddelkombinationsregimer.

Kontrollerede humane infektionsmodeller (CHIM'er) giver indsigt i sygdomspatogenese og korrelater af immunbeskyttelse for at understøtte udviklingen af ​​nye vacciner.

Malawi Liverpool Wellcome Trust har stor erfaring med at levere CHIM-studier i Malawi med Streptococcus pneumoniae og etablerede teknologioverførselsprocesser med tidligere succesfuld overførsel af den eksperimentelle humane pneumokokvognsmodel fra Liverpool til Blantyre, Malawi. Før Malawi BCG-undersøgelsen vil holdet også bekræfte gennemførligheden af ​​denne etablerede BCG-model i Liverpool. Liverpool-holdet vil være i stand til at dele teknikker og ekspertise og sammenligne data, da Liverpool-befolkningen vil have en anden oplevelse af BCG og tuberkulose i samfundet og sandsynligvis vil vise andre resultater. En TB CHIM etableret i både Storbritannien og Malawi har potentialet til hurtigt at fremme udviklingen af ​​vacciner og terapeutika, der er egnet til brug i befolkninger, der har mest brug for dem.