Hallittu ihmisen infektiomalli (CHIM) intradermaalisella BCG:llä Malawissa (MLWBCGCHIM)

Tuberkuloosi (TB) on johtava kuolinsyy yhden tartunnanaiheuttajan aiheuttamaan maailmanlaajuisesti ja se on tunnustettu suuri haaste Malawissa. Maailmanlaajuisesti vuonna 2021 tuberkuloosiin sairastui arviolta 10,6 miljoonaa ihmistä ja arviolta 1,6 miljoonaa tuberkuloosin aiheuttamaa kuolemaa. Lisäksi tuberkuloosin maailmanlaajuinen ilmaantuvuus voi nousta keskimäärin 17 prosenttiin vuodessa vuosina 2025–2035 COVID-pandemian aiheuttamien tuberkuloosipalveluiden häiriöiden vuoksi. Tuberkuloosin diagnosointi on haastavaa, ja lääkehoito voi olla pitkittynyttä, haitallista, kallista ja monimutkaista, erityisesti lääkeresistentin M. tuberculosiksen yhä yleisemmässä tilanteessa. Näistä syistä tehokas rokote sairauksien ehkäisyyn on maailmanlaajuinen kansanterveysprioriteetti, ja lääkkeitä, jotka mahdollistavat lyhyemmän tehokkaan hoidon, tarvitaan kiireesti.

Tällä hetkellä ainoa lisensoitu rokote on Calmette-Guérin-basilli (BCG) -rokote (BCG Bulgaria on Malawissa lisensoitu kanta). BCG:tä on annettu maailmanlaajuisesti useille miljardille ihmiselle viimeisen 100 vuoden aikana, ja se on ollut osa laajennettua rokotusohjelmaa 1970-luvun alusta lähtien. BCG on tehokas estämään levinnyt tuberkuloositauti, mukaan lukien tuberkuloosi meningiitti lapsuudessa. Se ei kuitenkaan suojaa keuhkotuberkuloosilta monissa osissa maailmaa, etenkään tropiikissa, joissa tuberkuloosin ilmaantuvuus on suurin. Koska keuhkotuberkuloosi liittyy korkeimpaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, tarve kehittää tehokas rokote tätä tautia vastaan ​​on ensiarvoisen tärkeää, erityisesti Malawissa, jossa BCG-suojan tiedetään olevan minimaalista.

Kliinisesti kehitteillä on useita uusia tuberkuloosirokotteita, joista kliinisesti edistynein on M72/AS01E. Ehdokkaiden tuberkuloosirokotteiden arviointi on haastavaa, ja alan edistymistä haittaa suojan immunologisen korrelaatin puute. Useimmat rutiininomaisesti annetut rokotteet tuottavat kvantifioitavissa olevan vasta-ainevasteen, joka korreloi voimakkaasti suojan kanssa. Sitä vastoin suoja tuberkuloosia vastaan ​​on kriittisesti riippuvainen sellulaarisesta immuunivasteesta, erityisesti CD4+- ja myös todennäköisesti CD8+-T-soluvälitteisistä soluvasteista. Näiden vasteiden mekanismeja ei täysin ymmärretä.

Tällä hetkellä rokotteen tehokkuuden arvioimiseksi tuberkuloosia vastaan ​​ei ole vaihtoehtoa suurille satunnaistetuille kontrolloiduille tutkimuksille. Nämä uusien tuberkuloosirokotteiden tehokkuustutkimukset ovat vaikeita, pitkiä ja erittäin kalliita. Tästä syystä tarvitaan kiireesti pätevää, luotettavaa ja vahvaa arviointitekniikkaa, joka auttaa erottamaan ehdokasrokotteen todennäköisen tehon vaiheessa 3. Ehdokasrokotteet, jotka ovat läpäisseet vaiheen I kokeet ja ovat vaiheen 2b tehokkuustutkimuksissa voitaisiin sisällyttää ihmisen altistusprotokolliin, jotka voitaisiin suunnitella mittaamaan joko infektion ehkäisyä (POI) tai immunologisia päätepisteitä. Tämä mahdollistaisi rokotteiden löytämisen nopeuttamisen kustannustehokkaalla tavalla. Samoin uusien, turvallisten ja tehokkaiden tuberkuloosihoitojen onnistunut kehittäminen kohtaa useita haasteita. Tuberkuloosiinfektion herkkä kontrolloitu ihmisen infektiomalli voisi nopeuttaa uusien lääkkeiden kehitystä ja edistää lääkeyhdistelmähoitojen parantamista.

Hallitut ihmisen infektiomallit (CHIM) tarjoavat tietoa taudin patogeneesistä ja immuunisuojan korrelaatioista uusien rokotteiden kehittämisen tukemiseksi.

Malawi Liverpool Wellcome Trustilla on laaja kokemus CHIM-tutkimusten toimittamisesta Malawissa Streptococcus pneumoniae -bakteerin kanssa ja vakiintuneita teknologiansiirtoprosesseja, jotka on siirretty aiemmin onnistuneesti kokeellisen ihmisen pneumokokkikuljetusmallin Liverpoolista Blantyreen, Malawiin. Ennen Malawin BCG-tutkimusta tiimi vahvistaa myös tämän vakiintuneen BCG-mallin toteutettavuuden Liverpoolissa. Liverpool-tiimi pystyy jakamaan tekniikoita ja asiantuntemusta sekä vertailla tietoja, koska Liverpoolin väestöllä on erilainen kokemus BCG:stä ja tuberkuloosista yhteisössä ja tulokset ovat todennäköisesti erilaisia. Sekä Yhdistyneeseen kuningaskuntaan että Malawiin perustetulla TB CHIM:llä on potentiaalia edistää nopeasti rokotteiden ja lääkkeiden kehittämistä, jotka soveltuvat käytettäväksi niitä eniten tarvitseville väestöryhmille.