Un modello di infezione umana controllata (CHIM) con BCG intradermico in Malawi (MLWBCGCHIM)

La tubercolosi (TBC) è una delle principali cause di morte per un singolo agente infettivo in tutto il mondo ed è una delle principali sfide riconosciute in Malawi. A livello globale, nel 2021, si stima che 10,6 milioni di persone soffrissero di tubercolosi e circa 1,6 milioni di decessi causati dalla tubercolosi. Inoltre, l’incidenza globale della tubercolosi potrebbe accelerare fino a una media del 17% all’anno tra il 2025 e il 2035 a causa dell’interruzione dei servizi di tubercolosi causata dalla pandemia di Covid-19. La diagnosi della tubercolosi è impegnativa e il trattamento farmacologico può essere prolungato, dannoso, costoso e complesso, soprattutto nel contesto sempre più comune del M. tuberculosis resistente ai farmaci. Per questi motivi un vaccino efficace per prevenire le malattie è una priorità di salute pubblica globale e sono urgentemente necessari farmaci che consentano cicli più brevi di terapia efficace.

Al momento, l’unico vaccino autorizzato è il vaccino con bacillo Calmette-Guérin (BCG) (BCG Bulgaria è il ceppo autorizzato dal Malawi). Il BCG è stato somministrato in tutto il mondo a diversi miliardi di persone negli ultimi 100 anni e ha fatto parte del programma ampliato di vaccinazioni fin dai primi anni '70. Il BCG è efficace nel prevenire la tubercolosi disseminata, inclusa la meningite tubercolare nell'infanzia. Tuttavia, non protegge dalla tubercolosi polmonare in molte parti del mondo, soprattutto ai tropici dove l’incidenza della tubercolosi è maggiore. Poiché la tubercolosi polmonare è associata alla più alta morbilità e mortalità, la necessità di sviluppare un vaccino efficace contro questa malattia è fondamentale, soprattutto in Malawi, dove è noto che la protezione BCG è minima.

Esistono diversi nuovi vaccini contro la tubercolosi in fase di sviluppo clinico, il più avanzato clinicamente dei quali è M72/AS01E. La valutazione dei candidati vaccini contro la tubercolosi è impegnativa e i progressi nel campo sono ostacolati dalla mancanza di un correlato immunologico di protezione. La maggior parte dei vaccini somministrati di routine genera una risposta anticorpale quantificabile che è fortemente correlata alla protezione. Al contrario, la protezione contro la tubercolosi dipende in modo critico dalla risposta immunitaria cellulare, in particolare dalle risposte cellulari mediate dalle cellule T CD4+ e probabilmente anche CD8+. I meccanismi di queste risposte non sono completamente compresi.

Attualmente, per valutare l’efficacia del vaccino contro la tubercolosi non esiste alternativa ad ampi studi randomizzati e controllati. Questi studi sull’efficacia dei nuovi vaccini contro la tubercolosi sono difficili, lunghi e molto costosi. Per questo motivo, c’è un urgente bisogno di una tecnica di valutazione valida, affidabile e forte per aiutare a distinguere tra la probabile efficacia dei vaccini candidati contro la tubercolosi nella Fase 3. I vaccini candidati che hanno superato con successo gli studi di fase I e sono in studi di efficacia di Fase 2b potrebbero essere inclusi nei protocolli di sfida umana che potrebbero essere progettati per misurare la prevenzione delle infezioni (POI) o gli endpoint immunologici. Ciò consentirebbe di accelerare la scoperta del vaccino in modo economicamente vantaggioso. Allo stesso modo, lo sviluppo di successo di terapie antitubercolari nuove, sicure ed efficaci deve affrontare molteplici sfide. Un modello di infezione umana controllata e reattiva dell’infezione da tubercolosi potrebbe accelerare lo sviluppo di nuovi farmaci e promuovere il perfezionamento dei regimi di combinazione di farmaci.

I modelli di infezione umana controllata (CHIM) forniscono informazioni sulla patogenesi della malattia e sui correlati della protezione immunitaria per supportare lo sviluppo di nuovi vaccini.

Il Malawi Liverpool Wellcome Trust ha una vasta esperienza nella realizzazione di studi CHIM in Malawi con Streptococcus pneumoniae e ha consolidato processi di trasferimento tecnologico con precedenti trasferimenti riusciti del modello sperimentale di portatore di pneumococco umano da Liverpool a Blantyre, Malawi. Prima dello studio BCG in Malawi, il team confermerà anche la fattibilità di questo modello BCG consolidato a Liverpool. Il team di Liverpool sarà in grado di condividere tecniche e competenze e confrontare i dati poiché la popolazione di Liverpool avrà un'esperienza diversa di BCG e tubercolosi nella comunità e probabilmente mostrerà risultati diversi. Un CHIM per la tubercolosi istituito sia nel Regno Unito che in Malawi ha il potenziale per far avanzare rapidamente lo sviluppo di vaccini e terapie adatte all’uso nelle popolazioni che ne hanno più bisogno.