En kontrollerad mänsklig infektionsmodell (CHIM) med intradermalt BCG i Malawi (MLWBCGCHIM)

Tuberkulos (TB) är en ledande dödsorsak från ett enda smittämne över hela världen och är en erkänd stor utmaning i Malawi. Globalt 2021 var det uppskattningsvis 10,6 miljoner människor sjuka med tuberkulos och uppskattningsvis 1,6 miljoner dödsfall orsakade av tuberkulos. Dessutom skulle den globala TB-incidensen kunna accelereras till i genomsnitt 17 % per år mellan 2025 och 2035 på grund av störningen av TB-tjänsterna orsakade av covid-pandemin. Tbc-diagnostik är utmanande och läkemedelsbehandling kan vara långvarig, skadlig, kostsam och komplex, särskilt i det allt vanligare sammanhanget med läkemedelsresistent M. tuberculosis. Av dessa skäl är ett effektivt vaccin för att förebygga sjukdomar en global folkhälsoprioritet, och läkemedel för att möjliggöra kortare effektiva behandlingsperioder behövs omgående.

För närvarande är det enda licensierade vaccinet bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccinet (BCG Bulgaria är den Malawi-licensierade stammen). BCG har administrerats globalt till flera miljarder människor under de senaste 100 åren och det har varit en del av det utökade programmet för immuniseringar sedan början av 1970-talet. BCG är effektivt för att förebygga spridd TB-sjukdom, inklusive tuberkulös meningit i barndomen. Det skyddar dock inte mot lung-TB i många delar av världen, särskilt i tropikerna där förekomsten av tuberkulos är som störst. Eftersom lung-TB är förknippat med den högsta sjukligheten och dödligheten är behovet av att utveckla ett effektivt vaccin mot denna sjukdom av största vikt, särskilt i Malawi där BCG-skyddet är känt för att vara minimalt.

Det finns flera nya vacciner mot tuberkulos under klinisk utveckling, varav det mest kliniskt avancerade är M72/AS01E. Utvärderingen av kandidatvacciner mot tuberkulos är utmanande och framsteg på området hämmas av avsaknaden av ett immunologiskt skyddskorrelat. De flesta rutinmässigt administrerade vacciner genererar ett kvantifierbart antikroppssvar som starkt korrelerar med skydd. Däremot är skyddet mot TB kritiskt beroende av det cellulära immunsvaret, i synnerhet CD4+ och förmodligen CD8+ T-cellsmedierade cellulära svar. Mekanismerna för dessa svar är inte helt klarlagda.

För närvarande finns det inget alternativ till stora randomiserade kontrollerade prövningar för att bedöma vaccinets effektivitet mot TB. Dessa effektprövningar för nya tuberkulosvacciner är svåra, långa och mycket kostsamma. Av denna anledning finns det ett akut behov av en giltig, tillförlitlig och stark utvärderingsteknik för att hjälpa till att skilja mellan kandidatvacciners sannolika effekt vid fas 3. Kandidatvacciner som har klarat fas I-studier och är i fas 2b-effektivitetsstudier. kan inkluderas i humana utmaningsprotokoll som kan utformas för att antingen mäta förebyggande av infektion (POI) eller immunologiska slutpunkter. Detta skulle göra det möjligt för upptäckten av vaccin att accelerera på ett kostnadseffektivt sätt. På samma sätt står framgångsrik utveckling av nya, säkra och effektiva TB-terapier inför flera utmaningar. En lyhörd kontrollerad human infektionsmodell av TB-infektion skulle kunna påskynda utvecklingen av nya läkemedel och främja förfining av läkemedelskombinationsregimer.

Kontrollerade mänskliga infektionsmodeller (CHIMs) ger insikt i sjukdomspatogenes och korrelationer av immunskydd för att stödja utvecklingen av nya vacciner.

Malawi Liverpool Wellcome Trust har lång erfarenhet av att leverera CHIM-studier i Malawi med Streptococcus pneumoniae och etablerade teknologiöverföringsprocesser med tidigare framgångsrik överföring av den experimentella humana pneumokockmodellen från Liverpool till Blantyre, Malawi. Innan Malawi BCG-studien kommer teamet också att bekräfta genomförbarheten av denna etablerade BCG-modell i Liverpool. Liverpool-teamet kommer att kunna dela tekniker och expertis och jämföra data eftersom Liverpool-befolkningen kommer att ha en annan erfarenhet av BCG och tuberkulos i samhället och sannolikt kommer att visa olika resultat. En TB CHIM etablerad i både Storbritannien och Malawi har potential att snabbt främja utvecklingen av vacciner och läkemedel som är lämpliga för användning i befolkningar som behöver dem mest.