En kontrollert menneskelig infeksjonsmodell (CHIM) med intradermal BCG i Malawi (MLWBCGCHIM)

Tuberkulose (TB) er en ledende dødsårsak fra et enkelt smittestoff over hele verden og er en anerkjent stor utfordring i Malawi. Globalt i 2021 var det anslagsvis 10,6 millioner mennesker syke med tuberkulose og anslagsvis 1,6 millioner dødsfall forårsaket av tuberkulose. Videre kan den globale TB-forekomsten akselereres til et gjennomsnitt på 17 % per år mellom 2025 og 2035 på grunn av forstyrrelsen av TB-tjenester forårsaket av COVID-pandemien. TB-diagnose er utfordrende, og medikamentell behandling kan være langvarig, skadelig, kostbar og komplisert, spesielt i den stadig mer vanlige konteksten med medikamentresistent M. tuberculosis. Av disse grunner er en effektiv vaksine for å forebygge sykdom en global folkehelseprioritet, og medisiner for å tillate kortere kurer med effektiv terapi er et presserende behov.

For tiden er den eneste lisensierte vaksinen bacille Calmette-Guérin (BCG) vaksinen (BCG Bulgaria er den Malawi-lisensierte stammen). BCG har blitt administrert globalt til flere milliarder mennesker i løpet av de siste 100 årene, og det har vært en del av det utvidede programmet for vaksinasjoner siden tidlig på 1970-tallet. BCG er effektivt for å forhindre spredt tuberkulose, inkludert tuberkuløs meningitt i barndommen. Den beskytter imidlertid ikke mot lunge-TB i mange deler av verden, spesielt i tropene hvor forekomsten av TB er på sitt største. Siden lunge-TB er assosiert med høyest sykelighet og dødelighet, er behovet for å utvikle en effektiv vaksine mot denne sykdommen overordnet, spesielt i Malawi hvor BCG-beskyttelsen er kjent for å være minimal.

Det er flere nye vaksiner for tuberkulose i klinisk utvikling, hvorav den mest klinisk avanserte er M72/AS01E. Evalueringen av kandidat-TB-vaksiner er utfordrende, og fremskritt på feltet hemmes av mangelen på en immunologisk beskyttelseskorrelat. De fleste rutinemessig administrerte vaksiner genererer en kvantifiserbar antistoffrespons som korrelerer sterkt med beskyttelse. I motsetning til dette er beskyttelse mot TB kritisk avhengig av den cellulære immunresponsen, spesielt CD4+ og også sannsynligvis CD8+ T-cellemediert cellulære responser. Mekanismene til disse responsene er ikke fullt ut forstått.

For å vurdere vaksinens effekt mot tuberkulose er det foreløpig ikke noe alternativ til store randomiserte kontrollerte studier. Disse effektforsøkene for nye TB-vaksiner er vanskelige, lange og svært kostbare. Av denne grunn er det et presserende behov for en gyldig, pålitelig og sterk evalueringsteknikk for å hjelpe til med å skille mellom kandidat-TB-vaksiners sannsynlige effekt i fase 3. Kandidatvaksiner som har bestått fase I-studier og er i fase 2b-effektivitetsstudier. kan inkluderes i humane utfordringsprotokoller som kan utformes for enten å måle forebygging av infeksjon (POI) eller immunologiske endepunkter. Dette vil tillate vaksineoppdagelse å akselerere på en kostnadseffektiv måte. På samme måte står vellykket utvikling av nye, trygge og effektive TB-terapier overfor flere utfordringer. En responsiv, kontrollert human infeksjonsmodell for tuberkuloseinfeksjon kan akselerere utviklingen av nye medisiner og fremme foredling av medisinkombinasjonsregimer.

Kontrollerte humane infeksjonsmodeller (CHIMs) gir innsikt i sykdomspatogenese og korrelater av immunbeskyttelse for å støtte utviklingen av nye vaksiner.

Malawi Liverpool Wellcome Trust har lang erfaring med å levere CHIM-studier i Malawi med Streptococcus pneumoniae og etablerte teknologioverføringsprosesser med tidligere vellykket overføring av den eksperimentelle humane pneumokokkmodellen fra Liverpool til Blantyre, Malawi. Før Malawi BCG-studien vil teamet også bekrefte gjennomførbarheten av denne etablerte BCG-modellen i Liverpool. Liverpool-teamet vil kunne dele teknikker og ekspertise og sammenligne data ettersom Liverpool-befolkningen vil ha en annen opplevelse av BCG og tuberkulose i samfunnet og sannsynligvis vil vise andre resultater. En TB CHIM etablert i både Storbritannia og Malawi har potensial til å raskt fremme utviklingen av vaksiner og terapeutiske midler egnet for bruk i populasjoner som trenger dem mest.