Ein kontrolliertes menschliches Infektionsmodell (CHIM) mit intradermalem BCG in Malawi (MLWBCGCHIM)

Tuberkulose (TB) ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen durch einen einzelnen Infektionserreger und stellt in Malawi eine anerkannte große Herausforderung dar. Weltweit waren im Jahr 2021 schätzungsweise 10,6 Millionen Menschen an Tuberkulose erkrankt und schätzungsweise 1,6 Millionen Menschen durch Tuberkulose gestorben. Darüber hinaus könnte sich die weltweite Tuberkulose-Inzidenz zwischen 2025 und 2035 aufgrund der durch die COVID-Pandemie verursachten Unterbrechung der Tuberkulose-Dienste auf durchschnittlich 17 % pro Jahr beschleunigen. Die TB-Diagnose stellt eine Herausforderung dar und die medikamentöse Behandlung kann langwierig, schädlich, kostspielig und komplex sein, insbesondere im Zusammenhang mit der immer häufiger auftretenden arzneimittelresistenten M. tuberculosis. Aus diesen Gründen ist ein wirksamer Impfstoff zur Vorbeugung von Krankheiten eine weltweite Priorität für die öffentliche Gesundheit, und es werden dringend Medikamente benötigt, die eine kürzere wirksame Therapie ermöglichen.

Derzeit ist der einzige zugelassene Impfstoff der Bacille Calmette-Guérin (BCG)-Impfstoff (BCG Bulgaria ist der in Malawi zugelassene Stamm). BCG wurde in den letzten 100 Jahren weltweit mehreren Milliarden Menschen verabreicht und ist seit Anfang der 1970er Jahre Teil des erweiterten Impfprogramms. BCG ist wirksam bei der Vorbeugung disseminierter TB-Erkrankungen, einschließlich tuberkulöser Meningitis im Kindesalter. Allerdings schützt es in vielen Teilen der Welt nicht vor Lungentuberkulose, insbesondere in den Tropen, wo die Tuberkulosehäufigkeit am höchsten ist. Da Lungentuberkulose mit der höchsten Morbidität und Mortalität verbunden ist, ist die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs gegen diese Krankheit von größter Bedeutung, insbesondere in Malawi, wo der BCG-Schutz bekanntermaßen minimal ist.

Es gibt mehrere neuartige Impfstoffe gegen Tuberkulose in der klinischen Entwicklung, der klinisch am weitesten fortgeschrittene davon ist M72/AS01E. Die Bewertung von Tuberkulose-Impfstoffkandidaten ist eine Herausforderung, und der Fortschritt auf diesem Gebiet wird durch das Fehlen eines immunologischen Schutzkorrelats behindert. Die meisten routinemäßig verabreichten Impfstoffe erzeugen eine quantifizierbare Antikörperreaktion, die stark mit dem Schutz korreliert. Im Gegensatz dazu hängt der Schutz vor Tuberkulose entscheidend von der zellulären Immunantwort ab, insbesondere von CD4+- und wahrscheinlich auch CD8+-T-Zell-vermittelten zellulären Reaktionen. Die Mechanismen dieser Reaktionen sind nicht vollständig geklärt.

Zur Beurteilung der Wirksamkeit von Impfstoffen gegen Tuberkulose gibt es derzeit keine Alternative zu großen randomisierten kontrollierten Studien. Diese Wirksamkeitsstudien für neuartige Tuberkulose-Impfstoffe sind schwierig, langwierig und sehr kostspielig. Aus diesem Grund besteht ein dringender Bedarf an einer gültigen, zuverlässigen und starken Bewertungstechnik, um die voraussichtliche Wirksamkeit von Tuberkulose-Impfstoffkandidaten in Phase 3 zu unterscheiden. Impfstoffkandidaten, die Phase-I-Studien erfolgreich durchlaufen haben und sich in Phase-2b-Wirksamkeitsstudien befinden könnten in Human-Challenge-Protokolle aufgenommen werden, die entweder zur Messung der Infektionsprävention (POI) oder zur Messung immunologischer Endpunkte konzipiert werden könnten. Dies würde eine kosteneffiziente Beschleunigung der Impfstoffentwicklung ermöglichen. Ebenso steht die erfolgreiche Entwicklung neuer, sicherer und wirksamer Tuberkulosetherapien vor zahlreichen Herausforderungen. Ein reaktionsfähiges, kontrolliertes menschliches Infektionsmodell für Tuberkuloseinfektionen könnte die Entwicklung neuer Medikamente beschleunigen und die Verfeinerung von Medikamentenkombinationsschemata fördern.

Kontrollierte menschliche Infektionsmodelle (CHIMs) bieten Einblicke in die Pathogenese von Krankheiten und Korrelate des Immunschutzes, um die Entwicklung neuartiger Impfstoffe zu unterstützen.

Der Malawi Liverpool Wellcome Trust verfügt über umfangreiche Erfahrung bei der Durchführung von CHIM-Studien in Malawi mit Streptococcus pneumoniae und etablierte Technologietransferprozesse mit zuvor erfolgreicher Übertragung des experimentellen menschlichen Pneumokokken-Transportmodells von Liverpool nach Blantyre, Malawi. Vor der BCG-Studie in Malawi wird das Team auch die Machbarkeit dieses etablierten BCG-Modells in Liverpool bestätigen. Das Liverpooler Team wird in der Lage sein, Techniken und Fachwissen auszutauschen und Daten zu vergleichen, da die Liverpooler Bevölkerung unterschiedliche Erfahrungen mit BCG und Tuberkulose in der Gemeinde haben wird und wahrscheinlich unterschiedliche Ergebnisse zeigen wird. Ein sowohl im Vereinigten Königreich als auch in Malawi eingerichtetes TB-CHIM hat das Potenzial, die Entwicklung von Impfstoffen und Therapeutika, die für den Einsatz in Bevölkerungsgruppen geeignet sind, die sie am dringendsten benötigen, rasch voranzutreiben.