MB-CART19.1 耐火性 SLE
難治性 SLE 患者を対象とした MB-CART19.1 の非盲検第 I/IIa 相多施設介入単群試験
これは、難治性 SLE 全身性エリテマトーデス患者を対象とした MB-CART19.1 の第 I/II 相非盲検多施設介入単群試験です。 第 I 相パートでは、最大 n=12 人の患者が最大 3 つの用量レベルで治療されます。
第 IIa 相パートでは、最大 n=17 人が治療されます (第 1 段階で n=10 人の患者 + 第 2 段階で n=7 人の患者)。 これには、推奨用量レベルで治療された第I相パートの患者が含まれます。
調査の概要
詳細な説明
患者は3人のコホートに分けて治療されます。 各コホートの後、安全監視委員会（SMB）が会合を開き、次に高い用量レベルを開始できるかどうかを評価します。
患者のフォローアップは 3 つのステップで行われます。
- 治療後 28 日目まで、患者は、AE および DLT の兆候がないか、生命機能と検査パラメータをモニタリングすることによって綿密に追跡調査されます。 注入されたCAR+細胞の持続性と表現型を決定するために血液サンプルが採取されます。 末梢血中のB細胞無形成は、他の二次的および探索的バイオマーカーとともに決定され、反応が評価され、AEが文書化されます。
- 1年までの第2の追跡段階では、注入されたCAR+細胞の持続性と表現型を判定するための血液サンプルが採取され、B細胞無形成が判定され、反応が評価され、12週の終わりまでAEが記録されます。その後、重篤な有害事象 (SAE) および特別な有害事象 (AESI) が文書化され、重篤な副作用 (SAR)/AESI が報告されます。
- 臨床反応に関係なく、すべての患者はその後1年間、または患者が追跡不能になるか死亡するまで追跡調査されます。 この最後の追跡段階が完了すると、患者はさらに最長 13 年間の追跡観察に繰り越されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Clinical Trial Manager
- 電話番号：+4922048306820
- メール：clinicaltrials.gov@miltenyi.com
研究場所
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Erlangen、ドイツ
- まだ募集していません
- Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3
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コンタクト：
- Georg Schett, Prof., Dr.
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コンタクト：
- Fabian Müller, PD, Dr.
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Magdeburg、ドイツ
- 募集
- Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
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コンタクト：
- Dimitrious Mougiakakos, Dr.
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コンタクト：
- Eugen Feist, Prof., Dr.
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Tübingen、ドイツ
- 募集
- Universitatsklinikum Tubingen - Medizinische Universitätsklinik Abt. II
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コンタクト：
- Jörg Henes, Prof., Dr.
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コンタクト：
- Wolfgang Bethge, Prof., Dr.
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上の患者。
- 治験特有の手順を実施する前に、署名と日付を記入したインフォームドコンセント。
- 2019 ACR/EULAR 分類基準を満たす SLE (付録 8 を参照)。
- 以下の治療選択肢のうち少なくとも 2 つによる治療にもかかわらず、BILAG A が 1 つまたは BILAG B が 2 つ：MMF、シクロホスファミド、リツキシマブ ベリムマブ、アニフロルマブ、メトトレキサート、アザチオプリン。
主要臓器障害を伴う SLE は次のいずれかとして定義されます。
以下の基準による活動性ループス腎炎の存在:
- ISN/RPS 2003分類によると、組織学的にクラスIIIまたはIVのループス腎炎が証明されている
- 24 時間の採尿で尿タンパク対クレアチニン比 (UPCR) >1
- 糸球体濾過速度 (eGFR) ≥30 mL/min/1.73 平方メートル
- 腎移植歴なし。
- MRI または心エコー検査/超音波検査で測定される、心臓病変を伴う狼瘡 (心筋炎、心膜炎、心内膜炎など)。
肺病変を伴うループス（ループス胸膜炎、肺動脈性肺高血圧症（PAH））、または以下のように定義される肺疾患
- 努力肺活量 (FVC) ≥ 60 % または
- 努力呼気量 (FEV1) ≥ 60 %、総肺活量 (TLC) ≥ 60 %、DLCO (拡散能) ≥ 60 % (ATS/ERS ガイドラインによる)。
- CD3+ T 細胞の絶対数 ≥ 100/μl。
- 妊娠の可能性のある女性のスクリーニング時および化学療法前の妊娠の可能性がない、または妊娠検査が陰性でないこと。 被験者は、スクリーニングから IMP 投与後 12 か月まで避妊方法を使用することに同意しなければなりません。
- RKIの推奨に従ってSARS-CoV-2に対する完全なワクチン接種を受けている、または過去6か月以内にSARS-CoV-2感染が確認されている。
除外基準:
- 活動性の臨床的に重大な中枢神経系（CNS）機能不全（制御不能な発作障害、脳血管虚血または脳出血、認知症、麻痺を含むがこれらに限定されない）。
- コントロールされていない糖尿病。
- 治療により誘発された肺疾患および結核。
- 努力肺活量 (FVC) < 60 %、FEV1 < 60 %、総肺活量 (TLC) < 60 %、および DLCO (拡散容量) < 60 %。
- 精神神経性SLEの場合はBILAG AまたはBILAG B。
- 基底細胞または扁平上皮皮膚がんを除き、5年以上無病状態でない悪性腫瘍の病歴。
- 心機能：不安定な冠状動脈性心疾患。左心室駆出率（LVEF）<50%;活動性心筋炎はありません。
- 腎機能: eGFR < 30 ml/分/1.73 平方メートル。
- 肝機能：Child-Pugh スコア > 10(C) として定義される重度の肝機能不全 (付録 10)。
- -ヒト免疫不全ウイルスの感染歴またはB型肝炎の活動性感染（B型肝炎表面抗原陽性）の既知の病歴。
- 治療を受けてポリメラーゼ連鎖反応（PCR）陰性であることが確認されていない限り、C型肝炎ウイルスの既知の感染歴。
- SARS-CoV-2 を含む、制御されていない活動性の細菌、ウイルス、または真菌感染症。
- 造血幹細胞または固形臓器移植の病歴。
- 不可逆的な臓器損傷。
薬:
- 白血球除去前の7日以内に10mgを超える全身性コルチコステロイド。
- 白血球除去療法前21日以内のT細胞標的薬（ミコフェノール酸モフェチル、カルシニューリン阻害剤など）。
- 抗CD19療法による治療歴がある。
- 以前の養子T細胞療法またはCAR T細胞療法を含む任意の遺伝子療法。
- 白血球除去前の30日以内の生ワクチン。
- 現在の細胞毒性薬。
- 治験参加中に予定されている、または投与される可能性がある薬物またはその成分/不純物に対する過敏症（例、必須の予備化学療法または治療関連毒性に対するレスキュー投薬/救済療法の一部として）。
- 研究者によって判断された治験関連処置の禁忌。
非常に効果的な避妊法（パール指数 < 1）の使用、または異性間性交からの真の性的禁欲を実践することに同意しない、妊娠の可能性のある女性（WOCBP）（真の禁欲は、望ましい通常のライフスタイルに沿っている場合にのみ許容されます） -研究開始前少なくとも1か月間、研究中、および最後の投与後12か月間、精管切除されたパートナーを唯一の性的パートナーとして持つか（精管切除されたパートナーは手術の成功に関する医学的評価を受けていなければなりません）研究治療のこと。
女性は、永久的に不妊でない限り、WOCBP、つまり初経後、閉経後になるまで妊娠可能であるとみなされます。 治療完了後に妊娠を希望するWOCBPの方は、不可逆的な不妊症の可能性があるため、治療前に卵子の凍結保存についてアドバイスを求める必要があります。 WOCBPは、研究治療の最後の投与後12か月までは、研究全体を通じて卵子提供を控えなければなりません。
非常に効果的な避妊方法には、排卵の阻害に関連するホルモン避妊薬（経口、膣内、経皮、注射、埋め込み型）および子宮内のデバイスまたはシステム（例、子宮内避妊薬）が含まれます。 ホルモン性および非ホルモン性）および両側卵管閉塞。
永久的不妊手術には、子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術が含まれます。
閉経後の状態とは、別の医学的原因がないのに 12 か月間月経がないことと定義されます。
非常に効果的な避妊手段の使用に同意しない非妊娠のWOCBPパートナーを持つ男性（パール指数<1、例: 殺精子剤とコンドーム、またはその他の非常に効果的な避妊手段（WOCBP パートナーが講じたパール指数 < 1））、または異性間性交からの真の性的禁欲を実践する（真の禁欲は、パートナーの好みの通常のライフ スタイルと一致する場合にのみ許容されます）。参加者。）、 ただし、研究期間中および研究治療の最終投与後 12 か月以内に外科的に無菌である場合（精管切除後の少なくとも 2 回の連続分析で射精液中に精子が存在しないことが証明されることを意味する）は除きます。
不可逆的な不妊症の可能性があるため、男性は治療前に精子の保存についてアドバイスを受ける必要があります。 さらに、男性は、研究治療の最後の投与から12か月後まで、研究全体を通じて精子の提供を控えなければなりません。
- 他の介入試験への同時参加。
- 治験に伴う手順やリスクを理解できない。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：線量レベル0
フェーズ I: DL 0: 0,1x10e6 MB-CART19.1 セル 線量決定アルゴリズムは、線量レベル 1 から開始され、線量レベル 0 がレスキュー線量となります。
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MB-CART19.1 は、自己 CD19 キメラ抗原受容体 (CAR) 形質導入 CD4/CD8 濃縮 T 細胞で構成されています
他の名前：
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実験的：線量レベル1
第 I 相: DL 1: 0,5x10e6 MB-CART19.1 細胞 患者は 3 人のコホートで治療されます。DLT が決定されない場合は、用量を増やすことができます。
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MB-CART19.1 は、自己 CD19 キメラ抗原受容体 (CAR) 形質導入 CD4/CD8 濃縮 T 細胞で構成されています
他の名前：
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実験的：線量レベル2
フェーズ I: DL 2: 1,0x10e6 MB-CART19.1 細胞 最高用量レベルでさらに 3 人の患者が治療されます。
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MB-CART19.1 は、自己 CD19 キメラ抗原受容体 (CAR) 形質導入 CD4/CD8 濃縮 T 細胞で構成されています
他の名前：
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実験的：フェーズ II - 推奨用量 MB-CART19.1
第 II 相では、推奨用量で治療を受けた患者の有効性と安全性を評価します。
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MB-CART19.1 は、自己 CD19 キメラ抗原受容体 (CAR) 形質導入 CD4/CD8 濃縮 T 細胞で構成されています
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フェーズ I: 3 つの用量レベルからフェーズ IIa の推奨用量を決定
時間枠：MB-CART19.1点滴後28日目まで
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MB-CART19.1 注入後の DLT を使用したベイズ最適間隔 (BOIN) 設計に基づく
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MB-CART19.1点滴後28日目まで
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フェーズ I: MB-CART19.1 の安全性と毒性
時間枠：24ヶ月
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CTCAE バージョン 5.0 に従って分類された有害事象 (AE) の発生率、サイトカイン放出症候群 (CRS) および免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群 (ICANS) の評価と分類
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24ヶ月
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フェーズ IIa: MB-CART19.1 の注入後に寛解した患者の割合
時間枠：6ヶ月目
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寛解は、SLE の DORIS 寛解基準を満たすことによって評価されます。
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6ヶ月目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フェーズ I およびフェーズ IIa: MB-CART19.1 に対する治療反応
時間枠：28日目、12週目、6ヶ月目、12ヶ月目、24ヶ月目
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DORIS、LLDAS、SLEDAI 2K、BILAG によって測定
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28日目、12週目、6ヶ月目、12ヶ月目、24ヶ月目
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フェーズ I およびフェーズ IIa: 患者から報告された転帰
時間枠：0日目、28日目、12週目、6か月目、12か月目、24か月目
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SF-36、FACIT-F、HAQ-DI
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0日目、28日目、12週目、6か月目、12か月目、24か月目
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フェーズ I およびフェーズ IIa: 細胞免疫原性および体液性免疫原性
時間枠：28日目、12週目、6ヶ月目、12ヶ月目
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細胞性免疫原性および体液性免疫原性の発生率
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28日目、12週目、6ヶ月目、12ヶ月目
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フェーズ I およびフェーズ IIa: B 細胞形成不全および免疫グロブリン欠損症
時間枠：0 日目、7 日目以降のすべての訪問 (24 か月目まで含む)
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B細胞無形成症の発生と期間、免疫グロブリンレベル
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0 日目、7 日目以降のすべての訪問 (24 か月目まで含む)
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フェーズ I およびフェーズ IIa: 免疫学パラメータのレベル
時間枠：スクリーニング、リンパ枯渇、0日目、14日目、28日目、8週目、12週目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、24ヶ月目
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SLE関連血清自己抗体、C3/C4、狼瘡抗凝固因子のレベルの変化
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スクリーニング、リンパ枯渇、0日目、14日目、28日目、8週目、12週目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、24ヶ月目
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フェーズ I およびフェーズ IIa: MB-CART19.1 の持続
時間枠：2 日目以降の 24 か月目までのすべての訪問
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全 T 細胞に占める MB-CART19.1 の割合および末梢血中の MB-CART19.1 の総数
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2 日目以降の 24 か月目までのすべての訪問
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フェーズ I およびフェーズ IIa: 循環免疫細胞の免疫表現型検査
時間枠：0日目から始まるすべての訪問
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フローサイトメトリーで測定された循環免疫細胞およびB細胞サブセットの割合
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0日目から始まるすべての訪問
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フェーズ I およびフェーズ IIa: 血清サイトカインと BAFF
時間枠：14日目、28日目、8週目、12週目、6ヶ月目、12ヶ月目
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末梢血中のサイトカインレベル
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14日目、28日目、8週目、12週目、6ヶ月目、12ヶ月目
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Georg Schett, Prof. Dr.、University Clinical Erlangen, Medical Clinic 3
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- M-2022-398
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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