MB-CART19.1 Refractory SLE:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vähintään 18-vuotiaat potilaat.
2. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus ennen minkään tutkimuskohtaisen menettelyn suorittamista.
3. SLE, joka täyttää vuoden 2019 ACR/EULAR-luokituskriteerit (katso liite 8).
4. Yksi BILAG A tai kaksi BILAG B huolimatta hoidosta, jossa on vähintään kaksi seuraavista hoitovaihtoehdoista: MMF, syklofosfamidi, rituksimabi belimumabi, anifrolumabi, metotreksaatti, atsatiopriini.

5. SLE, johon liittyy merkittäviä elintoimintoja, määritellään joko:

   1. Aktiivisen lupusnefriitin esiintyminen seuraavien kriteerien mukaan:

      • Histologisesti todistettu luokan III tai IV lupus nefriitti ISN/RPS 2003 luokituksen mukaan
      • Virtsan proteiini-kreatiniinisuhde (UPCR) >1 24 tunnin virtsankeruussa
      • Glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2
      • Ei historiaa munuaisensiirtoa.
   2. Lupus, johon liittyy sydänkohtaus (esim. sydänlihastulehdus, perikardiitti, endokardiitti), mitattuna magneettikuvauksella tai kaikukardiografialla/ultraäänellä.

   3. Lupus, johon liittyy keuhkoja (Lupus pleuriitti, keuhkoverenpainetauti (PAH)) tai keuhkosairaus, joka määritellään seuraavasti:

      • Forced Vital Capacity (FVC) ≥ 60 % TAI
      • Pakotettu uloshengitystilavuus (FEV1) ≥ 60 %, kokonaiskeuhkokapasiteetti (TLC) ≥ 60 %, DLCO (diffuusiokapasiteetti) ≥ 60 % (ATS/ERS-ohjeiden mukaan).
6. Absoluuttinen CD3+ T-solumäärä ≥ 100/µl.
7. Ei hedelmällistä ikää tai negatiivinen raskaustesti seulonnassa ja ennen kemoterapiaa hedelmällisessä iässä oleville naisille. Tutkittavien on suostuttava käyttämään ehkäisymenetelmää seulonnasta 12 kuukauden kuluttua IMP:n antamisesta.
8. Täysin rokotettu SARS-CoV-2:ta vastaan ​​RKI:n suositusten mukaisesti tai vahvistettu SARS-CoV-2-infektio viimeisen 6 kuukauden aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiivinen kliinisesti merkittävä keskushermoston (CNS) toimintahäiriö (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsemattomat kohtaushäiriöt, aivoverisuoniiskemia tai verenvuoto, dementia, halvaus).
2. Hallitsematon diabetes mellitus.
3. Hoidon aiheuttama keuhkosairaus ja tuberkuloosi.
4. Forced Vital Capacity (FVC) < 60 %, FEV1 < 60 %, Total Lung Capacity (TLC) < 60 % ja DLCO (diffuusiokapasiteetti) < 60 %.
5. BILAG A tai BILAG B neuropsykiatriselle SLE:lle.
6. Aiemmin pahanlaatuinen kasvain, ellei sairaudesta ole ollut ≥ 5 vuotta, paitsi tyvi- tai levyepiteelisyöpä.
7. Sydämen toiminta: Epästabiili sepelvaltimotauti; vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %; ei aktiivista sydänlihastulehdusta.
8. Munuaisten toiminta: eGFR < 30 ml/min/1,73 m2.
9. Maksan toiminta: Vaikea maksan vajaatoiminta, joka määritellään Child-Pugh-pisteeksi > 10(C) (Liite 10).
10. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen aiheuttama infektio tai aktiivinen hepatiitti B -infektio (hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen).
11. Tunnettu hepatiitti C -viruksen aiheuttama infektio, ellei sitä ole hoidettu ja todettu olevan polymeraasiketjureaktio (PCR) negatiivinen.
12. Mikä tahansa aktiivinen, hallitsematon bakteeri-, virus- tai sieni-infektio mukaan lukien SARS-CoV-2.
13. Hematopoieettisten kantasolujen tai kiinteiden elinsiirtojen historia.
14. Peruuttamaton elinvaurio.

15. Lääkkeet:

    • Systeemiset kortikosteroidit >10 mg 7 päivän aikana ennen leukafereesia;
    • T-soluihin kohdistuvat lääkkeet (esim. mykofenolaattimofetiili, kalsineuriinin estäjät) 21 päivän sisällä ennen leukafereesia;
    • Aiempi hoito anti-CD19-hoidolla;
    • Aikaisempi adoptiivinen T-soluterapia tai mikä tahansa geeniterapia, mukaan lukien CAR T-soluterapia;
    • elävät rokotteet 30 päivän sisällä ennen leukafereesia;
    • Nykyiset sytotoksiset lääkkeet.
16. Yliherkkyys jollekin lääkkeelle tai sen ainesosille/epäpuhtauksille, jotka on suunniteltu tai todennäköisesti annetaan tutkimukseen osallistumisen aikana, esimerkiksi osana pakollista preparatiivista kemoterapiaa tai pelastuslääkitys/pelastushoitoja hoitoon liittyvien toksisuuksien varalta.
17. Tutkijan arvioiman tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden vasta-aihe.

18. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP), jotka eivät suostu käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (Pearl-indeksi < 1) tai harjoittavat todellista seksuaalista pidättymistä heteroseksuaalisesta yhdynnästä (todellinen pidättäytyminen on hyväksyttävää vain, jos se on suositellun ja tavanomaisen elämäntavan mukaista osallistujan) tai hänellä on ainoana seksikumppanina kumppani, jolle on tehty vasektomia (vasektoosilla on täytynyt saada lääketieteellinen arvio leikkauksen onnistumisesta) vähintään 1 kuukauden ajan ennen tutkimuksen alkamista, tutkimuksen aikana ja 12 kuukauden aikana viimeisen annoksen jälkeen opintohoidosta.

    Naista pidetään WOCBP:nä eli hedelmällisenä kuukautisten jälkeen ja vaihdevuosien jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili. WOCBP:n, joka haluaa tulla raskaaksi hoidon päätyttyä, tulee kysyä neuvoa munasolujen kryokonservaatiosta ennen hoitoa mahdollisen peruuttamattoman hedelmättömyyden vuoksi. WOCBP:n on pidättäydyttävä munasolujen luovuttamisesta koko tutkimuksen ajan 12 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

    Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka liittyvät ovulaation estämiseen (oraaliset, intravaginaaliset, transdermaaliset, injektoitavat, implantoitavat) ja kohdunsisäiset laitteet tai järjestelmät (esim. hormonaalinen ja ei-hormonaalinen) ja molemminpuolinen munanjohtimien tukos.

    Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia ja molemminpuolinen munanpoisto.

    Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.

19. Miehet, joiden WOCBP-kumppanit eivät ole raskaana ja jotka eivät suostu käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (helmiindeksi < 1, esim. spermisidiä ja kondomia tai muita WOCBP-kumppaninsa käyttämiä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (helmiindeksi < 1) tai harjoittavat todellista seksuaalista pidättymistä kaikista heteroseksuaalisista yhdynnöistä (todellinen pidättäytyminen on hyväksyttävää vain, jos se on sopusoinnussa suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa osallistuja.), elleivät ne ole kirurgisesti steriilejä (eli vähintään 2 peräkkäistä vasektomian jälkeistä analyysiä osoita siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä), tutkimuksen aikana ja 12 kuukauden aikana viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

    Miesten tulee kysyä neuvoa siittiöiden säilyttämisestä ennen hoitoa mahdollisen peruuttamattoman hedelmättömyyden vuoksi. Miesten on lisäksi pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta koko tutkimuksen ajan 12 kuukauden ajan viimeisestä tutkimushoidon antamisesta.

20. Samanaikainen osallistuminen muihin interventiotutkimuksiin.
21. Kyvyttömyys ymmärtää oikeudenkäyntiin liittyviä menettelyjä ja riskejä.