MB-CART19.1 在难治性 SLE 中的应用
2025年11月20日 更新者：Miltenyi Biomedicine GmbH
MB-CART19.1 在难治性 SLE 患者中的开放标签 I/IIa 期、多中心、介入性单臂试验
这是一项针对难治性 SLE 系统性红斑狼疮患者进行的 MB-CART19.1 的 I/II 期开放标签、多中心、介入性单臂试验。 在第一阶段部分，最多 n=12 名患者将接受最多 3 个剂量水平的治疗。
在IIa期部分，最多将治疗n=17名患者（第一阶段n=10名患者+第二阶段n=7名患者）。 这包括按照推荐剂量水平接受治疗的第一阶段患者。
研究概览
详细说明
患者将按 3 人一组接受治疗。 每个队列结束后，安全监测委员会（SMB）将开会评估是否可以开放下一个更高的剂量水平。
患者的随访将分三步进行：
- 直到治疗后第 28 天，将通过监测生命功能和实验室参数来密切随访患者是否有 AE 和 DLT 迹象。 将采集血样以确定输注的 CAR+ 细胞的持久性和表型。 外周血中的 B 细胞再生障碍将与其他次要和探索性生物标志物一起确定，评估反应并记录 AE。
- 在直至 1 年的第二个随访阶段，将采集血样以确定输注 CAR+ 细胞的持久性和表型，确定 B 细胞发育不全，评估反应并记录 AE，直至第 12 周结束。随后将记录严重不良事件 (SAE) 和特别关注的不良事件 (AESI)，并报告严重不良反应 (SAR)/AESI。
- 所有患者，无论临床反应如何，都将被随访一年以上，或者直到患者失访或死亡。 在完成最后一个随访阶段后，患者将继续进行长达 13 年的后续随访观察。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
29
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Clinical Trial Manager
- 电话号码：+4922048306820
- 邮箱：clinicaltrials.gov@miltenyi.com
学习地点
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Erlangen、德国
- 尚未招聘
- Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3
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接触：
- Georg Schett, Prof., Dr.
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接触：
- Fabian Müller, PD, Dr.
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Magdeburg、德国
- 招聘中
- Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
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接触：
- Dimitrious Mougiakakos, Dr.
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接触：
- Eugen Feist, Prof., Dr.
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Tübingen、德国
- 招聘中
- Universitatsklinikum Tubingen - Medizinische Universitätsklinik Abt. II
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接触：
- Jörg Henes, Prof., Dr.
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接触：
- Wolfgang Bethge, Prof., Dr.
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 患者年龄至少 18 岁。
- 在进行任何特定于试验的程序之前签署并注明日期的知情同意书。
- SLE 满足 2019 年 ACR/EULAR 分类标准（参见附录 8）。
- 尽管使用以下至少两种治疗方案进行治疗，但仍然有 1 个 BILAG A 或 2 个 BILAG B：MMF、环磷酰胺、利妥昔单抗贝利尤单抗、anifrolumab、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤。
主要器官受累的 SLE 定义为：
根据以下标准存在活动性狼疮性肾炎：
- 根据 ISN/RPS 2003 分类，组织学证明为 III 或 IV 级狼疮性肾炎
- 24 小时尿液收集中尿蛋白与肌酐比 (UPCR) >1
- 肾小球滤过率 (eGFR) ≥30 mL/min/1.73 平方米
- 无肾移植史。
- 通过 MRI 或超声心动图/超声检查发现狼疮累及心脏（例如心肌炎、心包炎、心内膜炎）。
狼疮累及肺部（狼疮性胸膜炎、肺动脉高压（PAH））或肺部疾病定义为：
- 用力肺活量 (FVC) ≥ 60 % 或
- 用力呼气量 (FEV1) ≥ 60 %，总肺活量 (TLC) ≥ 60 %，DLCO（弥散能力）≥ 60 %（根据 ATS/ERS 指南）。
- 绝对 CD3+ T 细胞计数 ≥ 100/μl。
- 有生育能力的女性在筛查时和化疗前无生育能力或妊娠试验阴性。 受试者必须同意从筛选到施用 IMP 后 12 个月期间使用避孕方法。
- 根据 RKI 的建议全面接种 SARS-CoV-2 疫苗或在过去 6 个月内确诊 SARS-CoV-2 感染。
排除标准：
- 具有临床意义的活动性中枢神经系统 (CNS) 功能障碍（包括但不限于不受控制的癫痫发作、脑血管缺血或出血、痴呆、瘫痪）。
- 未受控制的糖尿病。
- 治疗引起的肺部疾病和结核病。
- 用力肺活量 (FVC) < 60 %、FEV1 < 60 %、总肺活量 (TLC) < 60 % 和 DLCO（弥散量）< 60 %。
- BILAG A 或 BILAG B 用于治疗神经精神系统性红斑狼疮。
- 有恶性肿瘤病史，除非无病生存时间≥ 5 年，基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外。
- 心脏功能：不稳定冠心病；左心室射血分数 (LVEF) < 50%；无活动性心肌炎。
- 肾功能：eGFR < 30 ml/min/1.73 平方米。
- 肝功能：严重肝功能不全定义为 Child-Pugh 评分 > 10(C)（附录 10）。
- 已知人类免疫缺陷病毒感染史或活动性乙型肝炎感染史（乙型肝炎表面抗原阳性）。
- 已知丙型肝炎病毒感染史，除非接受治疗并确认聚合酶链反应 (PCR) 阴性。
- 任何活跃的、不受控制的细菌、病毒或真菌感染，包括 SARS-CoV-2。
- 造血干细胞或实体器官移植史。
- 不可逆的器官损伤。
药物：
- 白细胞去除术前 7 天内全身使用皮质类固醇 >10 mg；
- 白细胞去除术前 21 天内使用 T 细胞靶向药物（例如吗替麦考酚酯、钙调神经磷酸酶抑制剂）；
- 既往接受过抗 CD19 治疗；
- 既往接受过继性 T 细胞疗法或任何基因疗法，包括 CAR T 细胞疗法；
- 白细胞分离术前 30 天内接种过活疫苗；
- 目前的细胞毒药物。
- 对参与试验期间计划或可能给予的任何药物或其成分/杂质过敏，例如，作为治疗相关毒性的强制性准备化疗或抢救药物/抢救疗法的一部分。
- 经研究者判断，试验相关程序的禁忌症。
不同意使用高效避孕措施（珍珠指数 < 1）或对任何异性性行为进行真正禁欲的育龄妇女（WOCBP）（只有符合偏好和平常的生活方式，真正的禁欲才是可以接受的）在研究开始前至少 1 个月、研究期间以及最后一次给药后 12 个月内，有一名接受输精管切除的伴侣作为唯一性伴侣（接受输精管切除的伴侣必须接受手术成功的医学评估）研究治疗。
女性在月经初潮后直至绝经后被认为是 WOCBP，即具有生育能力，除非永久不育。 完成治疗后想要怀孕的 WOCBP 应在治疗前寻求有关卵母细胞冷冻保存的建议，因为可能会出现不可逆的不孕症。 WOCBP 在整个研究过程中必须避免捐献卵子，直到最后一次研究治疗剂量后 12 个月。
高效的避孕方法包括与抑制排卵相关的激素避孕药（口服、阴道内、经皮、注射、植入）和宫内装置或系统（例如宫内节育器）。 激素和非激素）和双侧输卵管阻塞。
永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。
绝经后状态是指在没有其他医疗原因的情况下连续 12 个月没有月经。
与未怀孕 WOCBP 伴侣不同意使用高效避孕措施的男性（珍珠指数 < 1，例如 杀精剂和避孕套或 WOCBP 伴侣采取的其他高效避孕措施（珍珠指数 < 1））或对任何异性性行为实行真正的禁欲（真正的禁欲只有在符合对方偏好和通常的生活方式的情况下才是可以接受的）参与者。）， 除非它们在研究期间以及最后一剂研究治疗后的 12 个月内经过手术无菌（意味着输精管结扎术后至少 2 次连续分析证明精液中不含精子）。
由于可能出现不可逆转的不孕症，男性应在治疗前寻求有关精子保存的建议。 此外，男性必须在整个研究过程中避免捐献精子，直到最后一次接受研究治疗后 12 个月。
- 同时参与任何其他干预试验。
- 无法理解与试验相关的程序和风险。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：剂量水平 0
第一阶段：DL 0：0,1x10e6 MB-CART19.1 细胞 剂量寻找算法将从剂量水平 1 开始，剂量水平 0 作为救援剂量。
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MB-CART19.1 由自体 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) 转导的 CD4/CD8 富集 T 细胞组成
其他名称：
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实验性的：剂量级别 1
I 期：DL 1：0.5x10e6 MB-CART19.1 细胞 患者将按 3 人一组接受治疗。如果未确定 DLT，则可以增加剂量。
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MB-CART19.1 由自体 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) 转导的 CD4/CD8 富集 T 细胞组成
其他名称：
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实验性的：剂量等级 2
I 期：DL 2：1,0x10e6 MB-CART19.1 细胞 在最高剂量水平下，将治疗另外 3 名患者。
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MB-CART19.1 由自体 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) 转导的 CD4/CD8 富集 T 细胞组成
其他名称：
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实验性的：II 期 - 推荐剂量 MB-CART19.1
II 期将评估接受推荐剂量治疗的患者的疗效和安全性
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MB-CART19.1 由自体 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) 转导的 CD4/CD8 富集 T 细胞组成
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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I 期：从 3 个剂量水平中确定 IIa 期的推荐剂量
大体时间：直到输注 MB-CART19.1 后第 28 天
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基于注入 MB-CART19.1 后采用 DLT 的贝叶斯最佳间隔 (BOIN) 设计
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直到输注 MB-CART19.1 后第 28 天
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第一阶段：MB-CART19.1的安全性和毒性
大体时间：24个月
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不良事件（AE）发生率，根据CTCAE 5.0版分类，以及细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的评估和分类
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24个月
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IIa 期：输注 MB-CART19.1 后缓解的患者比例
大体时间：第 6 个月
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缓解是通过满足 SLE 的 DORIS 缓解标准来评估的
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第 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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I 期和 IIa 期：MB-CART19.1 的治疗反应
大体时间：第 28 天、第 12 周、第 6 个月、第 12 个月、第 24 个月
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通过 DORIS、LLDAS、SLEDAI 2K、BILAG 测量
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第 28 天、第 12 周、第 6 个月、第 12 个月、第 24 个月
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I 期和 IIa 期：患者报告的结果
大体时间：第 0 天、第 28 天、第 12 周、第 6 个月、第 12 个月、第 24 个月
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SF-36、FACIT-F、HAQ-DI
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第 0 天、第 28 天、第 12 周、第 6 个月、第 12 个月、第 24 个月
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I 期和 IIa 期：细胞和体液免疫原性
大体时间：第 28 天、第 12 周、第 6 个月、第 12 个月
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细胞和体液免疫原性的发生率
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第 28 天、第 12 周、第 6 个月、第 12 个月
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I 期和 IIa 期：B 细胞发育不全和免疫球蛋白缺乏
大体时间：第 0 天，第 7 天（含）之后直至第 24 个月的所有访问
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B 细胞再生障碍的发生和持续时间、免疫球蛋白水平
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第 0 天，第 7 天（含）之后直至第 24 个月的所有访问
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I 期和 IIa 期：免疫学参数水平
大体时间：筛查、淋巴细胞清除、第 0 天、第 14 天、第 28 天、第 8 周、第 12 周、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 24 个月
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SLE相关血清自身抗体、C3/C4、狼疮抗凝物水平的变化
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筛查、淋巴细胞清除、第 0 天、第 14 天、第 28 天、第 8 周、第 12 周、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 24 个月
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I 期和 IIa 期：MB-CART19.1 的持久性
大体时间：第 2 天（含）之后到第 24 个月的所有访问
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MB-CART19.1占所有T细胞的百分比以及外周血中MB-CART19.1的总数
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第 2 天（含）之后到第 24 个月的所有访问
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I 期和 IIa 期：循环免疫细胞的免疫表型分析
大体时间：从第 0 天（含）开始的所有访问
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通过流式细胞术测量的循环免疫细胞和 B 细胞亚群的百分比
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从第 0 天（含）开始的所有访问
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I 期和 IIa 期：血清细胞因子和 BAFF
大体时间：第 14 天、第 28 天、第 8 周、第 12 周、第 6 个月、第 12 个月
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外周血细胞因子水平
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第 14 天、第 28 天、第 8 周、第 12 周、第 6 个月、第 12 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Georg Schett, Prof. Dr.、University Clinical Erlangen, Medical Clinic 3
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2024年8月12日
初级完成 (估计的)
2027年9月30日
研究完成 (估计的)
2027年9月30日
研究注册日期
首次提交
2023年11月22日
首先提交符合 QC 标准的
2023年12月19日
首次发布 (实际的)
2024年1月3日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2025年11月26日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2025年11月20日
最后验证
2025年11月1日
更多信息
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